《Cell》新综述：年轻的NK免疫细胞有望延缓衰老过程，治疗年龄相关疾病

衰老是大多数慢性疾病的最大危险因素，这些慢性疾病包括心血管疾病、癌症、阿尔茨海默症和其他与衰老相关的神经退行性疾病。其中，免疫功能损害（又称为免疫衰老，指的是与年龄相关的免疫功能下降），是这些慢性疾病患者发病和死亡的重要原因之一。 近日，英国拉夫堡大学研究人员在cells杂志上发表综述表明，NK细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者，随着年龄的增长而增加，其细胞毒性和功能不断下降，会增加感染、恶性肿瘤、炎症性疾病等疾病的发生几率，作者认为改善NK细胞的衰老在治疗与年龄相关疾病和延缓生物衰老过程中起到重要作用。

01、NK细胞——“全能型”免疫细胞

NK细胞又称自然杀伤细胞，是一类能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结，约占血液中所有免疫细胞（白细胞数量）的15%，属于天然免疫系统的核心细胞。NK细胞不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物，是一种兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆三大功能于一身的“全能型”免疫细胞。

1）抵御病毒 NK细胞对产生免疫逃逸的病毒有效，NK细胞会杀死被感染的细胞，避免这些细胞成为病毒培养基地，阻止更多病毒的复制产生。在临床已经证明对这类病毒如甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒均有效，对此次全球肆虐的新冠病毒也同样奏效。那些免疫力强而躲过新冠病毒的人，正是因为体内这种抵御病毒的免疫细胞发挥功效的能力强而免遭一难，它的数量和活力决定了发挥功效的强弱。

2）防癌抗癌 NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，几乎对所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用， 包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，并在这些研究中取得不错治疗效果。 

3）抗衰老

免疫的衰老和人体的衰老是密切相关的。一方面，免疫细胞是清除衰老细胞的，但是另一方面伴随着衰老的发生，免疫系统也会面临衰退。20岁到45岁期间，免疫细胞活力最好，功能比较完善，45岁之后机体免疫功能开始衰退，免疫细胞活力下降，各种疾病接踵而来。 经医学验证，自体免疫细胞保健不仅是目前国际上最前沿的高科技保健方式之一，也是21世纪最科学最安全的保健手段。免疫细胞抗衰保健疗法利用先进的分子生物学和细胞生物学技术，将血液中分离出来的免疫细胞在人体外进行一连串的激活与扩增，再补充到人体内，对病变的细胞进行补充与调控，激活衰老细胞功能，增加正常细胞的数量，提高细胞的活性，改善细胞的质量，防止和延缓细胞的病变，恢复细胞的正常生理功能，从而实现缓解疾病症状、对抗衰老的目的。

NK细胞的作用机制：

1）NK可释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。 

2）分泌大量的细胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。 

3）表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。

NK细胞识别正常细胞和癌细胞的机制

多项研究证实，NK细胞是衰老细胞免疫监视的主要参与者，随着年龄的增长而增加，但与此同时，研究还证实NK细胞的细胞毒性和功能会随着年龄增长而下降，释放的细胞因子减少，影响了它们与其他免疫细胞及其靶细胞相互作用的能力。因此，随着年龄增长，NK细胞数量和火星降低，作用不如从前，这会增加病毒感染和罹患癌症的风险。

02、年轻的免疫细胞：疾病治疗的新焦点

2021年，美国明尼苏达大学医学院的学者在《Nature》上发表了相关文章，证实了衰老和免疫细胞衰老之间的联系。 研究者采用特异性敲除ERCC-1的方法来让小鼠的免疫“未老先衰”，敲除基因后，小鼠出现了类似正常衰老小鼠的免疫特征，证明小鼠模型中免疫细胞确实出现了衰老的症状。研究者再将ERCC-1敲除小鼠的免疫细胞移植给衰老小鼠，发现衰老小鼠的衰老速度变快，并且寿命也更短，证实了衰老的免疫细胞对衰老小鼠的作用的确是“雪上加霜”。 反之，将年轻健康小鼠的免疫细胞移植给衰老小鼠，一个月后检测，发现相关的衰老标志物水平显著减少，小鼠体内多处的组织和器官的衰老发生逆转。证实了年轻的免疫细胞可一定程度逆转衰老小鼠的衰老。

敲除基因的小鼠多组织出现衰老标志物

移植年轻小鼠免疫细胞后衰老小鼠细胞衰老特征显著降低

2021年，安德森癌症中心的研究人员发表在《The Journal Of Clinical Investigation》杂志上的一项研究表明，回输健康的免疫细胞，可有效抑制癌细胞的转移，延长生存率。

近年来，越来越多的研究将健康的、年轻的免疫细胞与疾病治疗相关联。当前通过输注外源性的年轻、健康的免疫细胞来治疗疾病已在临床研究取得了较好的成效，其安全性及有效性都获得了肯定。

03、真实研究，NK可以延缓衰老

长征医院、上海免疫学研究所、原能细胞三家机构近期在《Frontiers in Immunology》杂志上共同发布了 关于自体NK细胞输注对年龄相关免疫特征表征影响的研究数据，进一步佐证了通过自体NK细胞延缓衰老这一方法的可行性和有效性。

研究人员入组37例符合条件的中年健康受试者，其中32例静脉注射NK细胞，5例静脉注射生理盐水。

使用流式细胞术检测输注后4周内外周血衰老和衰竭T细胞比例的变化，以及血清中衰老相关分泌表型相关因子(SASP)的水平。体外共培养实验研究了NK细胞介导对衰老或衰竭T细胞的细胞毒活性。最后对NK细胞扩增前后的功能和表型变化进行了表征。 研究结果显示，NK细胞输注后1周和4周，表现为CD28-、KLRG1+的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞显著减少。这代表T细胞衰老指标显著得到改善。

▲ NK细胞输注后1周和4周，流式细胞术分析得到的 CD28 - 、KLRG1+的CD4+  T细胞和CD8+ T细胞的百分比 图1

细胞输注后，衰老T细胞减少 NK细胞输注显著降低了 包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在内的SASP相关因子，进一步提示NK细胞输注能够有效改善衰老指标。 这项研究首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP的有效方法。

总  结： 以上种种都说明了同一个问题，即NK细胞具有延缓衰老，提高机体自身免疫能力的作用。 衰老是一种随着时间推移机体组织器官功能逐渐丧失的过程。衰老不仅导致组织修复能力的减退，也伴随着多种衰老相关疾病的发生。

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