泌尿生殖系统在疾病中的作用：微生物组与泌尿系统健康相关

Zerdan MB, Moukarzel R, Naji NS, Bilen Y, Nagarajan A. The Urogenital System's Role in Diseases: A Synopsis. Cancers (Basel). 2022 Jul 8;14(14):3328. doi: 10.3390/cancers14143328. PMID: 35884388; PMCID: PMC9319963.

人类微生物群包含的微生物细胞是人体所含人类细胞的十倍，构成了比人类基因组本身更大的遗传物质。新兴研究表明，这些微生物代表了人类健康和疾病的关键决定因素，并且正在探索使用益生菌产品作为潜在的治疗干预措施来调节体内平衡和治疗疾病。肠道是最大比例的人类微生物群的生态位，无数研究表明肠道微生物群组成与全身疾病发展之间存在密切联系。更具体地说，越来越多的证据表明肠道菌群失调与尿路疾病（包括尿路感染 (UTI)、慢性肾病和肾结石）的发展有关。然而，越来越少的新报告表明，长期以来被认为是“无菌”的泌尿道也拥有其独特的微生物群，这些微生物群可能在泌尿系统健康和疾病中发挥重要作用。这种新范式的影响可能会改变泌尿系统疾病的治疗前景。

一、简介

长期以来，肾细胞癌 (RCC) 一直被认为是一种罕见实体；然而，其发病率、发病率和死亡率至今仍在逐年增加，预计 2021 年美国将有 76,000 例新病例 [ 1 ]。RCC 是最常见的恶性肾脏肿瘤类型，也是全球最具侵袭性的癌症之一 [ 2 ]。局部 RCC 的首选治疗方法是手术切除，因为它对常规化学疗法和放射疗法的反应较差 [ 3 ]。然而，大约 33% 的患者在就诊时最初被诊断为转移性 RCC (mRCC)，而被诊断为局部疾病复发的患者中约有 50% 在手术后 [4 ]]. 迄今为止，转移性 RCC 的预后非常差，因此其管理和临床结果预测仍然是医学上的挑战 [ 5 ]。

针对特定信号通路的内在疗法的引入改善了患者的无进展生存期 (PFS) [ 2 ]。多年来，转移性 RCC 的治疗模式已经从基于细胞因子的疗法发展到血管内皮生长因子靶向药物，再到 mTOR 抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，最近，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为主要治疗方法[ 6 , 7 ]。针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)，ICI 真正彻底改变了转移性 RCC 管理 [8 ]]，并且它们在不同组合策略中的使用已成为该患者群体的新型护理标准 [ 9 ]。然而，尽管由于当前时代的靶向 ICI 治疗在减缓肿瘤发生和转移方面取得了显着成功，但临床结果仍然不尽如人意，并且 mRCC 的生存预后仍然很低 [9 ]。合理的担忧仍然部分涉及 ICI 治疗期间不可避免的耐药性 [ 2 ] 以及与治疗相关的免疫不良事件和毒性 [ 10 ]。此外，个体 mRCC 患者对 ICI 治疗的疗效和临床反应存在很大的不可预测的变异性 [ 11]]. 因此，在接受 ICI 治疗的 mRCC 患者中，迫切需要可靠的生物标志物和耐药性、不良事件和差异临床反应的预测因子。此外，引入替代或辅助干预措施以改善患者预后是另一个需要解决的有效问题。

2. 肠道菌群在 RCC 发生和免疫治疗中的作用

肠道微生物群代表大量独特的细菌菌株和微生物，它们存在于胃肠道中，形成宿主免疫的关键要素，可调节肿瘤发生、对免疫疗法的反应以及药物疗效、耐药性和毒性 [12 ]。首先，多项荟萃分析广泛报道，抗生素 (AB) 通过改变肠道菌群组成，导致肠道菌群失调，从而导致对 ICI 的反应较差[ 9、10 ]。上田等。[ 8] 在一项回顾性研究中证明，与未接受 AB 的患者相比，在 30 天内接受 AB 治疗的 ICI 患者的客观反应率降低和 PFS 缩短，表明 AB 和 ICI 治疗结果之间呈负相关。在他们的前瞻性研究中，Derosa 等人。[ 10 ] 报道了针对接受抗 PD-L1 靶向治疗的 mRCC 和非小细胞肺癌患者的类似结论，他们证明 AB 会导致肠道生态失调，从而增加与 ICI 耐药性相关的细菌，即 Clostridium hathewayi和梭状芽孢杆菌. 因此，他们得出结论，AB 诱导的菌群失调与 ICI 无反应者的微生物群组成之间存在共性，特别是哈氏梭菌和梭状芽胞杆菌，最终证明它们会导致 ICI 治疗耐药性。此外，ICI 反应者和非反应者各自表现出不同的微生物组特征，突出了影响 ICI 临床结果的特定肠道微生物群共生体。Routy 等人。[ 13 ]，通过分析接受 ICI 治疗的 RCC 患者的微生物组组成，表明诊断时Akkermansia muciniphilia 的丰度与对治疗的良好反应相关。同样，Salgia 等人。[ 11] 已报告Akkermansia muciniphilia相对丰度在响应者中增加，而在非响应者中减少。马森等人。[ 14 ] 证明了双歧杆菌属的丰度。在转移性黑色素瘤对抗 PD-1 靶向治疗有反应者中。西万等人。[ 15 ] 还报道了黑色素瘤小鼠模型的镜像结果，证明了双歧杆菌对抗 PD-L1 的反应。丰富。Vetizou 等人。[ 16] 报道说拟杆菌属。在黑色素瘤小鼠实验模型中存在与抗 CTLA-4 治疗的反应相关。因此，不同患者微生物组特征的显着差异验证了肠道微生物组与 mRCC 治疗结果之间的关系，以及使用免疫治疗前微生物组指纹作为 ICI 耐药性和患者对治疗反应的潜在预测因子的效用。更重要的是，它还通过使用粪便微生物群移植 (NCT03772899)、益生菌或其他营养补充剂（如姜黄素）等替代策略，对改变患者的微生物群组成以提高 ICI 临床疗效提出了新的见解。

与从对小鼠进行的研究中提取的重要临床前数据一致，来自人类数据的证据表明，肠道微生物群是影响癌症免疫疗法反应的重要角色 [16 ]。通过抗生素给药或在实验中使用无菌小鼠改变肠道微生物组，与更差的免疫疗法治疗结果有关 [17 ]。用脆弱拟杆菌( Bf. ) 口服强饲法、记忆Bf特异性 TH1 细胞的过继转移以及用Bf多糖免疫表明在抗生素治疗或无菌小鼠中对抗 CTLA-4 产生了阳性反应 [ 16]. 这强调了肠道微生物组成的重要性及其生态失调的显着影响。图1描绘了肠道菌群失调如何导致免疫调节，从而导致不同的治疗反应。

图1肠道菌群失调导致免疫调节导致不同的治疗反应。

肠道菌群影响癌症免疫治疗的机制尚未完全确定；然而，研究提出了三个过程：细菌成分直接刺激抗肿瘤 T 细胞、细菌和肿瘤表位之间的分子拟态以及细菌代谢物的抗肿瘤免疫 [18 ]。通过第一种机制，Hirae 肠球菌和Barnesiella intestinihominis被证明可以提高环磷酰胺治疗的疗效。E. hirae从小肠转移到次级淋巴器官并提高瘤内 CD8/Treg 比率。此外，B. intestinihominis可增强产生 IFN-γ 的 γ δ T 细胞的活性[19 ]。此外，CTLA-4 治疗效果的改善受到太形拟杆菌和/或脆弱拟杆菌存在的影响[ 16 ]。至于分子模拟，肠道微生物群，特别是短双歧杆菌和平肠球菌，刺激与肿瘤相关抗原发生交叉反应的共生特异性 T 细胞 [ 20]]. 例如，Fluckiger 等人。报道了肠球菌噬菌体的卷尺蛋白 (TMP) 中存在主要组织相容性 (MHC) I 类结合抗原。粪便中这些肠球菌噬菌体的存在以及 TMP 交叉反应表位的肿瘤表达与接受抗 PD1 治疗的 NSCLC 和 RCC 患者的总生存期增加有关 [20 ]。此外，至于最后提出的机制，在小鼠身上进行的实验表明，肠道细菌产生的代谢物如肌苷，特别是A. muciniphila和B. pseudolongum，改善了对靶向免疫疗法的反应，特别是抗 CTLA-4 [ 21 ]]. 建议的机制强调了肠道微生物组在免疫疗法中的作用，并且可以作为建立基于微生物的疗法的基础。

包括 Routy 等人在内的几项研究已经确定了治疗前肠道微生物群与骨髓瘤、肝细胞癌和非小细胞肺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 之间的关系。在反应者和非反应者中发现了不同的细菌种类（表格1) [ 9 , 22 , 23 ]。在 Oh 等人的一篇评论中，发现丰度的厚壁菌门和放线菌门，特别是Fecalibacterium prausnitzii和Bifidobacterium longum与有利的结果相关。据推测，基线肠道微生物组可以预测免疫疗法的结果 [ 22 ]。

表格1反应者和非反应者之间肠道菌群的差异。

其他研究表明宏基因组学与治疗反应之间存在相关性。与非应答者相比，突出了应答者的 α 多样性（单个样本中微生物的高度变异）和 β 多样性（位点之间微生物多样性的差异）的差异。在骨髓瘤患者中，与中度和低度多样性相比，α 多样性延长了 PFS [ 22 ]。郑等。还通过观察Proteobacteria的增加强调了 α 多样性在肝细胞癌 (HCC) 中的作用无反应者从第 3 周到第 12 周。同一项研究显示，早在抗 PD1 治疗的第 6 周，HCC 患者的 β 多样性就存在差异，进一步证实了免疫治疗后肠道微生物组与临床结果之间的相关性。金等。报道了响应抗 PD-1 治疗的外周独特记忆 CD8 + T 细胞和自然杀伤细胞亚群频率更高，进一步证明了微生物群的高度多样性在延长 NSCLC 抗 PD1 患者 PFS 中的重要性免疫疗法[ 22、23 ]。Giordan 等人复制了类似的结果。在研究双歧杆菌和粪杆菌等肠道菌群的抗肿瘤作用时[22 , 23 ]。

同样，据报道肠道微生物群与胃肠道毒性发生率之间存在关系。值得注意的是，大量的拟杆菌通过增强 T 细胞向 T reg 细胞的分化，与免疫治疗相关结肠炎的发病率降低相关 [ 22 ]。

3. 质子泵抑制剂 (PPIs) 和抗生素对免疫反应的影响

肠道细菌会受到药物的影响。由于伴随用药通常是抗生素和 PPI，因此可以肯定地说，接触这些药物也可能是影响因素之一。Routy 等人。显示抗生素使用对非小细胞肺癌 (NSCLC)、肾细胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌患者的 PFS 和 OS 的影响，进一步强调了菌群失调与 ICI 反应之间的关系 [ 24]. 众所周知，抗生素和 PPI 会改变肠道菌群，因此可能与对检查点抑制剂的反应变化相关。在 Giordan 等人的一项研究中。2021 年，研究表明，在开始免疫治疗之前使用抗生素和 PPI 会对预后产生负面影响。此外，结果表明，抗生素和 PPI 的组合可能会产生有害的协同作用 [ 24]]. 所涉及的机制尚不清楚。据推测，通过引起生态失调，这些药物会改变微生物组的免疫刺激作用，从而导致不良后果。PPI 可能会影响双歧杆菌和瘤胃球菌的丰度和多样性，这两者都是免疫所不可或缺的。此外，随着肿瘤微环境中 pH 值的升高，PPI 会降低肿瘤内的免疫抑制活性，从而降低 ICI 的活性 [ 22 ]（图 2).

图 2PPI 对肠道菌群和肿瘤发生的影响。

4. 生态失调和尿路上皮系统

4.1. 发现泌尿道微生物群

传统的细菌依赖性检测技术确立了近端泌尿道的长期教条为“无菌”[ 25 ]。据推测，健康受试者的尿液是无菌的，反过来，使用标准细菌培养技术识别病原体通常会导致 UTI 的诊断 [ 26 ]。迄今为止，UTI 的诊断仍然不明确且模棱两可，为不必要的抗生素过度使用创造了空间 [ 27 ]。在临床环境中，标准培养方法主要针对支持已知引起 UTI 的特定生物体的生长和繁殖，例如大肠杆菌、腐生葡萄球菌和粪肠球菌，而忽略了其他生长缓慢的生物体，例如乳杆菌和棒状杆菌 [28 ]。然而，我们现在知道，泌尿道中的细菌数量远远超过我们在实验室环境中可以培养的数量。更先进的技术，如扩展定量尿液培养 (EQUC) 和依赖于分子测序技术（如 16S 核糖体 RNA 测序）的培养独立检测技术，可以检测细菌遗传物质[ 25、29 ]。这些改进的技术虽然仍然低估了微生物的复杂性，但已经确定了更多被忽视的生物体是现在已知的泌尿道微生物群的一部分 [25 ]。

4.2. 泌尿微生物组在疾病中的意义

正在进行的对尿液微生物群微生物组成的研究表明，健康患者和泌尿系统疾病患者之间存在显着差异。据报道，患有泌尿系统疾病的患者发生了重要的微生物改变，例如间质性膀胱炎、急迫性尿失禁和肾结石 [ 30 ]。在间质性膀胱炎患者中，尿液研究表明，与健康对照相比，细菌多样性降低，乳酸杆菌相对丰度增加 [ 31 ]。研究发现，急迫性尿失禁患者的尿液微生物组多样性降低，气球菌属和加德纳菌属的丰度增加 [ 30 , 32]. 此外，发现尿液微生物群失调对前列腺疾病的病理生理学有显着影响 [ 33 ]。余等。发现良性前列腺增生 (BPH) 患者与前列腺癌患者相比，表达的前列腺分泌物 (EPS) 的微生物组成存在差异，BPH 患者的真杆菌属和脱流感球菌属丰度增加，拟杆菌属和厚壁菌门丰度降低。这些结果表明，慢性炎症和促炎细胞因子可以通过特定细菌的存在而繁殖，并且尿液微生物群与前列腺疾病具有重要的相关性 [ 33]]. 此外，Bossa 等人。得出的结论是，UTI 的发展先于尿液微生物组的改变，这些改变在治疗后得到调节 [ 34 ]。此外，由于解剖结构和荷尔蒙差异，男性和女性的尿液微生物群组成存在显着差异，这可能解释了两性之间不同的疾病易感性 [35 ]。例如，加尼等人。表明与女性相比，男性肾结石的发病率增加 [ 36 ]。

4.3. 泌尿微生物组和膀胱癌

膀胱癌是诊断出的最常见的恶性肿瘤之一，估计发病率为 400,000 例，每年报告的死亡人数超过 160,000 人。由于烟草烟雾和环境暴露等外部风险因素，其发病率和死亡率持续增加 [ 37 ]。除了遗传成分外，膀胱癌的病因仍然是多方面的且不清楚 [ 38 ]。目前在膀胱癌研究方面的努力已经认识到尿液微生物组是膀胱癌发展及其对治疗的治疗反应的重要因素 [ 39 ]。吴等人的一项研究。表征了膀胱癌患者的尿液微生物组特征，显示出更高丰度的不动杆菌和厌氧球菌属与非癌组相比[ 38 ]。罗珀托等。还显示不动杆菌在患有膀胱癌的牛的尿液中含量丰富 [ 40 ]。据报道，链球菌属。与非癌症组相比，膀胱癌组中梭杆菌属和梭杆菌属的含量都更高 [ 38 ]。许等。报告了与链球菌丰度接近于零的健康患者相比，尿路上皮癌患者尿液中链球菌富集的镜像结果 [ 41]. Bucevic 波波维奇等人。还比较了尿液微生物谱，发现膀胱癌组中梭杆菌属的丰度增加 [ 42 ]。免疫检查点调节剂，尤其是 PD-L1 抑制剂，正在成为治疗局部和转移性尿路上皮癌的基石 [ 39 ]。如前几节所述，关于肠道微生物组成与抗 PD-1/PDL1 反应之间关联的研究越来越多 [ 38 ]。更好地了解尿液微生物群与膀胱癌之间的联系可为未来研究靶向尿液微生物群以增强膀胱癌对免疫疗法的治疗反应提供重要方向 [39 ]。

4.4. 糖尿病肾病肾损伤的进展

糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病 (DM) 常见的严重微血管并发症，与发病率和死亡率显着增加有关 [ 43 ]。大约三分之一的 DM 患者会发展为 DN，这是导致终末期肾病 (ESRD) 的主要原因 [ 44 ]。存在 DN 的五个阶段（I 期至 V 期），并根据肾小球滤过率 (GFR) 和蛋白尿进行分类 [ 44 ]。大多数情况下，一旦患者已经进展到 III 期或 IV 期，DN 就被诊断出来，这被认为是不可逆转的 [ 45 ]。因此，确定参与 DN 发病机制和进展的重要风险因素以预防肾纤维化（DN 的最终严重并发症）至关重要 [ 46]].

DN 的发病机制是多因素的，包括肾血流动力学变化、氧化应激、缺氧、炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的过度激活 [47 ]。几项临床研究表明，强化血糖控制、抑制 RAAS 激活和抗炎有助于延缓但不能完全抑制 DN 的进展 [ 48 ]。因此，有必要确定在 DN 进展中发挥重要作用的其他额外风险因素。

最近的研究揭示了肠道菌群与肾脏之间的关联；结果表明，肠道微生物群的生态失调参与了 DN 进展 [ 49 ]。事实上，肠道微生物群与肾脏之间的关系构成了一个恶性循环 [ 49 ]。一方面，肠道菌群失调会加剧慢性炎症，进一步促进肾损伤，另一方面，由此产生的肾损伤会导致肠道环境改变，最终导致失调 [46 ]。

此外，肠道细菌生态失调会引发脂多糖的释放和尿毒症毒素的积累，进一步加剧肾损伤 [ 46 ]。除了后者，肠道细菌群落在碳水化合物发酵和短链脂肪酸 (SCFA)（主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的产生中也起着重要作用 [50 ]。除了 SCFAs 在信号和能量代谢中的重要作用外，SCFAs 已被证明可以促进免疫反应、调节炎症反应和增强胰岛素敏感性，从而进一步降低血糖水平 [ 50、51 ]]. 在 DN 患者中，有记录的证据表明，随着一些机会性病原体的增加，产丁酸细菌的比例显着下降 [ 52 ]。丁酸盐是 DN 中最有效的短链脂肪酸之一 [ 51 ]。蔡等。报道了血清丁酸盐水平与估计的肾小球滤过率 (eGFR) 呈正相关，与尿白蛋白与肌酐比值 (UACR) 呈负相关 [52 ]。此外，丁酸盐会增加葡萄糖转运蛋白 4 (GLUT-4) 的水平，这是骨骼肌和脂肪组织中胰岛素调节的葡萄糖摄取转运蛋白，可降低血糖水平 [53 ]]. 丁酸盐还被推测通过 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路诱导自噬，从而阻止 DN 的进展 [52 ]。这表明具有多种作用的丁酸盐可作为预防 DN 进展的潜在疗法 [ 54 ]。为了研究丁酸盐的治疗作用，尝试了粪便微生物移植 (FMT) 等治疗方式；它们已被证明可以增加粪便丁酸盐的水平并减轻肾损伤。然而，由于 FMT 存在严重菌血症的风险，因此尚未确定其足够安全以用于临床实践 [ 51]]. 此外，益生菌和益生元等多种疗法可干预肠道菌群组成，并通过减弱胰岛素抵抗对 DM 患者产生有利影响；然而，它们的临床应用也没有确凿的结果 [ 48、50 ]。

此外，多种其他因素可以干预肠道菌群失调，最终加剧 DN 进展。饮食是一个重要因素，例如，富含钾的饮食可以进一步降低 SCFA 水平并导致尿毒症[ 46、51 ]。此外，降糖药、降压药和抗血脂药等药物会改变肠道微生物组，并促进肾损伤的发病机制 [ 49 ]。所有上述发现，总结在图 3, 强调肠道和肾脏之间的关系，希望建立一种有前途的疗法来阻止 DN 进展。

图 3饮食和药物对导致肾结石和糖尿病肾病的肠道菌群失调的影响。（SCFA = 短链脂肪酸，LPS = 脂多糖）。

4.5. 生态失调对导致肾细胞癌 (RCC) 的肾结石的影响

尿石症或肾结石病 (KSD) 是最常见的泌尿系统疾病之一，其全球发病率高达 20% [ 55 ]。它是一种高度复发的疾病，影响所有年龄组并改变患者的生活质量，从而造成经济负担 [ 55 , 56 ]。KSD 的主要诱发因素是尿液中钙和草酸盐的过度饱和，导致结石形成 [ 57 ]。KSD 的病因是多因素的，包括遗传变异、饮食习惯、社会经济状况、抗生素补充和代谢因素 [ 57]]. 最近的研究报道了肠道和泌尿道中的微生物群与肾结石的发展之间的关联，并且推测后者微生物群的生态失调导致了 KSD 的发病机制 [58 ]。

在 KSD 中，肠道和泌尿道微生物群的生态失调除了致病菌群丰富外，还可以通过益生菌或有利微生物群的减少来解释 [ 59 ]。与健康对照组相比，KSD 患者的微生物群多样性存在明显差异 [ 56 ]。在 KSD 患者中，促炎细菌是主要微生物，会损害肠道屏障并改变其通透性 [ 59 ]。事实上，KSD 患者中普拉梭菌和双歧杆菌水平的降低会导致丁酸（一种短链脂肪酸 (SCFA)）的产生减少，从而导致显着的炎症状态，这是一种有利于肾结石形成的环境 [56 ]]. 此外，大肠杆菌-志贺氏菌水平的增加会导致柠檬酸盐水平下降并加剧肾结石的发展 [ 56 ]。不同细菌种群的这种生态失调和不平衡是尿石症发病机制的主要因素，如在图 3[ 60 ]。

此外，几项关于 KSD 的研究探索了产甲氧酸杆菌（Oxalobacter formigenes）的作用，这是一种具有草酸盐降解特性的革兰氏阴性厌氧菌 [ 58 ]。这种特性是由于两种酶的表达，即草酰辅酶 A 脱羧酶和甲酰辅酶 A 脱羧酶 [ 59 ]。人体缺乏降解草酸盐的能力；因此，细菌对于草酸盐代谢和预防草酸盐结石形成至关重要 [ 61 ]。草酸杆菌可减少尿液中草酸盐的排泄，并可根据上皮细胞的草酸盐梯度促进草酸盐的吸收 [ 56 ]。据推测，这有助于进一步抑制 KSD 的发展 [ 56]. 事实上，KSD 患者或高结石风险患者粪便中的Oxalobacter formigenes的消耗为这种细菌在预防肾结石形成方面的潜在贡献提供了证据 [ 62 ]。然而，Ticinesi 等人。报道了从复发性肾结石形成者的粪便中分离出O. formigenes ；因此， O. formigenes在岩石形成中的作用并非难以捉摸 [ 62 ]。此外，草酸杆菌的益生菌给药或其他草酸盐降解物种并没有显着减少尿液中草酸盐的排泄，即使这种细菌是从受试者的粪便中分离出来的，作为其存在于肠道微生物群中的证据 [56 , 58 ]。关于O. formigenes的研究结果仍有争议，并且尚未就这种细菌与 KSD 之间的相关性达成明确共识 [ 58 ]。

如前所述，肠道和泌尿道微生物组的生态失调和失衡是导致肾结石发生率更高的 KSD 的关键因素 [56 ]。后者令人担忧，因为肾结石和肾癌之间存在很强的关联 [ 56 ]。肾细胞癌 (RCC)（最常见的肾实质肿瘤类型）和移行细胞癌 (TCC)（累及肾盂和输尿管的上尿路恶性肿瘤）的患病率逐年增加 [56 ] ]. 重要的是，几项研究表明，由 KSD 引起的慢性炎症和感染可能会改变尿路上皮细胞的增殖，从而导致肿瘤发展 [ 63]]. 根据 Chow 等人进行的一项研究，由于肾结石在肿瘤起源的同一位置形成，因此由于明显的刺激和感染，肾结石患者患肾盂、膀胱或输尿管恶性肿瘤的风险更高 [ 63 ] . 同样，荷兰队列研究 (Netherlands Cohort Study, NLCS) 表明，与没有肾结石病史的患者相比，患有肾结石的患者发生 TCC 和乳头状 RCC 的风险增加，但不增加透明细胞 RCC [63 ]。此外，40 岁之前肾结石的诊断与更高年龄 RCC 和 TCC 的风险相关 [ 63]. 尽管如此，肾结石与恶性肿瘤之间的关联可归因于它们的共同危险因素，例如高血压、DM、吸烟、肥胖和饮食因素 [56 ]。因此，重要的是要强调肾结石发病机制中的重要因素，以预防恶性肿瘤。

为了预防肾结石和肾癌，可以控制一些促进危险因素，例如饮食 [ 58 ]。与高结石风险相关的营养失衡包括高盐、动物蛋白和草酸盐的饮食，以及低钙、水果和蔬菜的饮食，以及水分不足 [58 ]。高浓度的盐会导致肠道微生物失调。它会导致乳酸杆菌、Akkermansia和双歧杆菌的消耗，导致尿钙增加和尿柠檬酸盐减少，进一步增加肾结石的风险[ 56、58 ]]. 此外，动物蛋白的大量摄入会促进大肠杆菌等致病菌的增加和粪杆菌等产生短链脂肪酸的细菌的消耗；这种微生物群失衡会增加肾结石形成的风险 [ 56 , 58 ]。另一方面，低钙、水果和蔬菜以及水合作用不足会导致产生短链脂肪酸、产生乳酸和降解草酸盐的物质耗尽，从而导致尿量减少以及尿钙和草酸盐增加级别 [ 56 , 58]. 简而言之，控制饮食习惯被认为是针对生态失调的一种可能的非药物管理，旨在阻止肾结石的发展和随之而来的可能的癌症 [ 56 , 58 ]。

4.6. 阴道微生物群

尽管有无数研究探索肠道微生物群，但阴道是另一个微生物群高的器官。阴道微生物群约占人类微生物群总数的 9%，是生殖健康和疾病的核心组成部分[ 64、65 ]。几十年来，人们一直认为正常的阴道菌群主要由乳酸杆菌组成；然而，更先进的非基于培养的现代技术已经揭示了不同来源的女性健康阴道菌群的更多样化组成，其中包含 50 多种非致病生物。这种菌群是一个动态的微环境，受女性月经周期、性活动、妊娠状态和避孕药具使用的影响 [ 65]. 此外，研究表明，某些阴道微生物群特征决定了泌尿生殖系统的健康和疾病 [ 66 ]。例如，阴道是致病性大肠杆菌定植的潜在利基，研究发现与健康对照相比，患有复发性 UTI 的女性阴道口分离出大肠杆菌 [67 ]。此外，尿液中的大肠杆菌被发现会在 UTI 后侵入阴道细胞并在阴道定植，播种回膀胱以引发上行感染和复发性 UTI [ 68 ]。研究强调了阴道乳酸杆菌的保护功能，以乳酸杆菌为主的微生物群降低了 UTI 发展的风险 [ 69]. 新兴研究正在使用益生菌处理阴道乳酸杆菌以降低术后 UTI 的发生率 [ 70 ]。肠道、阴道和泌尿微生物组已被证明是与健康和疾病状态有关的联合三重奏，需要对其进行分析和表征以利用新发现。

5. 泌尿系统疾病治疗的新方法

鉴于肠道微生物群在 UTI 发展和预防中的作用，不同的研究旨在调节其组成作为一种新的管理策略。在一项随机、双盲的试点研究中，Koradia 等人。得出的结论是，与对照组相比，补充乳酸菌益生菌和蔓越莓提取物可降低绝经前妇女人群的 UTI 复发率 [ 71 ]。塔里克等人。指出，为治疗艰难梭菌感染而进行的粪便微生物群移植也减少了 UTI 的发生，Wang 等人的一项研究也报道了这一点。[ 72 , 73]. 关于调节尿液微生物群作为泌尿系统疾病管理方法的新研究不断涌现。墨菲等人。通过尿道内滴注从健康对照的前列腺分泌物中分离出的共生表皮葡萄球菌，证明了对慢性前列腺炎和慢性盆腔疼痛综合征治疗的潜在干预。据报道，这种干预可以减少前列腺炎相关症状 [ 74 ]。

5.1. 姜黄素

5.1.1. 姜黄素的抗炎作用和肠道菌群

鉴于越来越多的证据表明人类肠道微生物群可能是疾病发展和进展的决定因素，因此已经开始研究其与不同炎症和非炎症状况的联系。事实上，在慢性肾病 (CKD) 和肥胖等多种炎症情况下已观察到肠道微生物失衡[ 75、76 ]。控制疾病结果的一种可能策略是通过使用膳食补充剂来改变肠道微生物谱，其中姜黄素的研究最多 [ 75 ]。姜黄素 (CUR) 是一种天然多酚化合物，是印度膳食香料姜黄 ( Curcuma longa)中的活性成分), 其中还含有类姜黄素 demethoxicurcumin 和 bisdemetoxicurcumin [ 77 ]。长期以来，人们一直在研究姜黄素的抗炎、抗氧化、抗微生物和抗增殖潜力，其补充剂已被证明可以显着改变肠道微生物群的组成 [75 ]。通过增加肠道碱性磷酸酶的表达、降低肠道通透性和减少炎症细胞因子的产生，姜黄素可能会改变肠道微生物群落 [78 ]。几项研究和临床试验 ( NCT04413266 ) 正在兴起，将姜黄素归类为治疗 CKD 及其并发症的有前途的辅助药物 [ 75 ,77 ]。Pivari 等人通过肠道菌群基因组测序和分析，发现在补充姜黄素 6 个月的 CKD 患者中，毛螺菌科、普雷沃氏菌科和瘤胃球菌科的丰度发生了显着变化，从而得出结论，后者的肠道组成向健康对照者的肠道组成转变 [ 75 ]。此外，姜黄素的抗炎特性已在多项体外研究中得到报道。皮瓦里等人。证明姜黄素的抗炎作用归因于促炎介质（CCL-2、IFN-γ 和 IL-4）的减少 [75]，Alvarenga等人。还报道了通过直接抑制核因子 kappa-B (NF-kB) 来减少炎症细胞因子 [ 79 ]。

5.1.2. 姜黄素，一种“免疫疗法补充剂”

同样，最近的研究强调了姜黄素通过其对不同致癌生化和信号通路的作用而具有的抗增殖和抗肿瘤作用 [ 7 ]。据报道，它可以抑制细胞周期增殖、肿瘤侵袭和血管生成，并通过在不同癌症（尤其是前列腺癌、乳腺癌和结肠癌）中诱导抗凋亡蛋白来促进细胞凋亡[ 80、81 ]。这些特性也在前列腺癌 ( NCT02724618 )、胰腺癌 ( NCT02724202 ) 和其他癌症患者的多项临床试验中得到证实[ 81]]. 越来越多的新研究显示姜黄素对与 RCC 进展有关的信号通路的影响。龚等。[ 7 ] 报道它抑制 AKT/mTOR 通路，导致 RCC 中的细胞凋亡和自噬。此外，Xu 等人。证明姜黄素通过 NF-kB 和 AKT 信号通路抑制透明细胞肾细胞癌细胞的活力。因此，随着对 RCC 的分子生物学和生化途径的深入了解，姜黄素被证明在调节 RCC 肿瘤发生中具有直接作用，因此其用途已被报道 [82 ]]. 与 CKD 相反，关于因果关系的数据很少，而不仅仅是肠道微生物群与 mRCC 肿瘤发生之间的关联。然而，正如上面所讨论的，选择的共生体与 ICI 反应和无反应有关 [ 9、11 ] ，将这种相当模棱两可的知识转化为在 mRCC 管理中使用微生物群调节剂并不是一件容易的事。鉴于姜黄素对肠道微生物组成的显着影响，必须进一步努力分析更大的 mRCC 患者群体，这些患者接受 ICIs 并补充姜黄素。这种组合可以改变 mRCC 的治疗前景，使姜黄素成为一种易于使用、无毒的膳食“免疫治疗补充剂”，在肿瘤学中具有巨大的潜力。

5.2. 粪便微生物移植的效果

最近的粪便微生物组移植 (FMT) 研究强调了 FMT 对改变治疗无反应者肠道微生物群的组成和多样性的影响。在骨髓瘤中，Baruch 等人。在 FMT 后，反应者和重新引入纳武单抗（抗 PD1 免疫疗法）后，对治疗难治性患者显示出反应 [ 83 ]。这种做法的安全性和可行性也得到了强调。Davar 等人的一项类似研究。还显示了 FMT 在黑色素瘤患者中对 pembrolizumab 的调节作用 [ 84 ]。此外，还进行了几项临床试验来研究 FMT 在癌症治疗中的作用（表 2).

肠道微生物群对免疫治疗反应和结果的作用和机制尚不清楚。据推测，生态失调可能与导致免疫系统改变的宿主基因突变有关。同样，抗生素和 PPI 可能会改变患者的免疫力，从而导致对治疗的反应不同。众所周知，Treg 细胞会抑制淋巴细胞。当发现一些有利的细菌与外周 Treg 水平降低有关，从而停止对淋巴细胞的抑制时，这就变得相关了。这些低水平的 Treg 似乎与免疫疗法的良好反应相关，进一步表明细菌与治疗反应之间存在关联 [ 85]]. 肠道微生物群与免疫反应之间的交流可能是由细菌代谢产物介导的 [ 85 ]。众所周知，肠道生物体与慢性炎症以及细胞因子和趋化因子的释放有关。因此，迄今为止，增强肿瘤微环境中树突细胞、TH1 细胞和 CD8+ 的浸润是细菌免疫调节的主要机制 [ 23 ]。

6。结论

尽管有越来越多的证据表明微生物组与泌尿系统健康相关，但这种关联的程度仍不令人信服。仍然需要大量研究来表征泌尿道中的微生物组，并在细菌属和相关病症之间建立特定的因果关系。这种新范式的影响不仅包括泌尿系统疾病的病理生理学，而且还将兴趣转移到一种新的治疗设备上。引入微生物组靶向干预措施（例如益生菌）以恢复泌尿系统生态平衡可以减少抗生素过度使用并改善患者预后。