疫苗前沿 | 普及接种了麻腮风疫苗（MMR），为何麻疹仍有爆发风险？Vaccines：对接种MMR疫苗的成人样本的血清阳性率调查

在疫苗出现之前，各类传染病肆虐横行，使人类付出了惨重的生命代价。作为已知的最具传染性的麻疹，在没有相关疫苗的，在儿童间大肆传播，令全球儿童死亡率和发病率一度居高不下。1963年，麻疹减毒活疫苗的引入扭转了这一令人扼腕的局面；1971年，更全效的麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)疫苗问世后，单美国地区，麻疹发病率就下降了99%。在取得可喜的成果后，美国于2000年宣布消除麻疹。然而，近几年间，销声匿迹的麻疹似乎又死灰复燃了。

现实十分残酷——2019年，美国地区再次出现麻疹，全年共报告22起麻疹疫情和1249例病例；同年，在全球范围内，麻疹不仅继续在疫苗尚未普及的国家中暴发，在其他高MMR接种率的国家也有发生。在COVID-19大流行发生后，情况变得更加严峻：许多国家为了抵御COVID-19，不得不暂停了麻疹接种措施，导致这些国家的麻疹病例增加。在交通工具如此便捷的当下，广泛的人口流动也增加了麻疹大规模暴发的风险。

有不少人认为，只要接种了疫苗，就可以对特定的病原体建立起固若金汤的免疫防御。那么，MMR疫苗可以像许多人梦想的那样，一劳永逸地让所有人都建立起对麻疹病毒的坚实防御吗？

在对麻疹这类具有强传染性的病原体的预防工作中，疫苗的高覆盖率、疫苗诱导免疫的抗体水平、疫苗诱导免疫的持久性是控制和消除麻疹的关键因素。以上文提到的美国为例，在过去二十年中，美国各州已经普及接种了两剂次三价麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗，即使接种范围和接种剂次已经如此全面，仍免不了时不时被偶发的麻疹疫情侵扰，这也引起了人们对MMR疫苗成分的有效性以及接种免疫失败的担忧。

其实，MMR疫苗的免疫效果是毋庸置疑的，早有研究证实，在接种一剂次和两剂次MMR疫苗后，对麻疹的免疫有效率分别为93%和97%，即使在野生型病毒的亚临床增强作用仍然存在的情况下，免疫持续时间也是持久的。但2021年的一项荟萃分析发现，疫苗诱导的麻疹抗体水平在以每年0.009的总体速度下降；2022年的一项研究也发现，接种两剂麻疹疫苗的受试者，其麻疹抗体水平在接种后5年内呈时间相关下降，年率为121.8 mIU/ml，最终在接种15-20年后下降到24.1mIU/ml。

鉴于麻疹目前尚无特异性的针对性治疗方法，疫苗诱导的免疫防护是预防麻疹的最主要措施，结合多项关于MMR疫苗免疫水平下降的研究，需要重点监测麻疹血清阳性率及抗体衰退情况。

一项发表在Vaccines杂志的研究，针对接种MMR后的免疫效果与免疫持久性，对梅奥诊所在MMR高接种率、麻疹低发病率地区采集并存储的1393份成年人群(年龄20-44岁)血清样本进行了调查，旨在评估接种MMR疫苗后的血清转化率和免疫球蛋白水平下降率，并确定可能与麻疹抗体血清阳性率有关的基线特征。

研究方法与结果        

研究中采用的血清样本(n=1393)均来自美国明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所生物库。根据体重指数，研究对象被分为：体重不足(BMI<18.5，n=16)、正常体重(18.5~<25，n=412)、超重(25~<30，n=252)和肥胖(≥30，n=259)。

总体数据显示，在研究队列中，有相当比例的人麻疹抗体为阴性，并且人群个体特征对麻疹抗体效价有显著影响。有37.6%的受试者麻疹免疫抗体(IgG)呈阴性，且性别和年龄对抗体水平有显著影响。这些发现表明，即使在高度接种疫苗的人群中，仍有一部分人对麻疹的免疫水平不佳，并有可能在未来发生麻疹传播时受到影响。

麻疹特异性免疫球蛋白的血清阳性率

研究使用酶联免疫吸附试验检测各受试者血清中麻疹特异性免疫球蛋白，并将IgG滴度表示为样本指数(图1A)。该队列的样本指数中位数为1.17(0.65，1.96)，略高于1.1的正值阈值。根据样本指数，744份(53.4%)血清样本检测呈阳性(样本指数≥1.1)，而相当一部分血清样本呈阴性(≤0.9%；n=524；37.6%)或可疑(在0.9%至1.1之间；n=125%；9%)(图1A)。

图1.麻疹特异性免疫球蛋白抗体

麻疹特异性免疫球蛋白与年龄、性别和体重指数的关系

研究还评估了人群的性别、年龄和体重指数（BMI）等基线特征和样本的麻疹特异性免疫球蛋白之间的关系(图2)：

01 性别  

女性的样本指数（抗体水平）显著高于男性。

02年龄 

样本指数（抗体水平）随着队列年龄的增长而显著下降(R=−0.12，p<0.001，图2B)。

03 体重指数（BMI）

样本指数与BMI不相关(数据未显示)。

虽然超重组的样本指数中低于体重过轻组、正常组和肥胖组的样本指数中位数，但这些组之间的样本指数差异无统计学意义(p=0.097，图2C)。

图2.人群基线特征对麻疹特异性免疫球蛋白效价的影响

讨论        

关于样本的MMR疫苗覆盖率：在1393份血清样本中，接种状态一剂、两剂和未知剂量的3个队列的麻疹特异性免疫球蛋白水平没有显著差异，而单剂和未知剂量亚群中的样本指数分布相似，这表明接种未知剂量MMR的亚群中的大多数已经接种了至少一剂MMR疫苗(图1C)。从历史层面来看，美国自1989年起即要求4-6岁儿童接种两剂次MMR疫苗，而血清样本受试者中位年龄为36.8岁，故未知剂量亚队列的个体可能在政策影响下接种了至少一剂MMR疫苗。

样本中的风疹抗体血清阳性率也支持了这个假设：同一研究队列中，97.8%的受试者风疹特异性免疫球蛋白血清阳性。由于风疹是MMR疫苗的病毒成分之一，该队列中风疹特异性血清阳性受试者的高比例(97.8%)表明大多数研究队列已经接种了至少一剂MMR疫苗，不仅侧面证实了该地区的MMR高接种率，还进一步支持了研究后续关于MMR疫苗对麻疹病毒的免疫水平减弱的假设。

关于年龄与MMR疫苗抗体水平：即使在那些确定接种过MMR疫苗的人中，仍有38.4%(在一剂亚队列中)或50%(在两剂亚队列中)麻疹免疫球蛋白呈阴性，发生这类情况的最大的可能性就是疫苗免疫水平的下降，这一假设也与本研究中观察到的年龄与麻疹特异性免疫球蛋白水平之间的负相关关系吻合(图2B)，并与其他已发表的报告一致。

年龄严重影响免疫系统的活动，因此年龄是影响感染或接种疫苗引起的免疫反应的重要人口统计因素。理想情况下，应检查从最后一次接种MMR疫苗到采集血清样本之间的时间。不幸的是，在大多数研究队列中，生物库中没有疫苗接种历史的记录。假设研究对象遵循美国推荐的MMR疫苗接种时间框架，那么研究队列在收集血清时的年龄可以作为疫苗接种后时间的替代。血清采集时麻疹特异性免疫球蛋白水平与研究队列年龄呈负相关(R=−0.12，p<0.001)，提示麻疹免疫功能下降。

关于性别与MMR疫苗抗体水平：作为最基础的生物变量，性别同样影响着疫苗诱导的免疫反应。本研究队列得到的结果与既往其他报告一致，即女性的麻疹特异性免疫球蛋白水平高于男性(图2A)。虽然在这项研究的研究队列中，女性(80.2%)比男性(19.8%)的比例可能会混淆这一观察结果，但大样本容量(n=1393)可能足以进行有效的比较。细究原因，女性麻疹特异性免疫球蛋白水平较高可能是女性对麻疹疫苗的初始体液免疫反应更强，和/或女性的麻疹抗体水平更为持久。

本研究结果对成人MMR免疫策略具有重要意义：

首先，由于男性麻疹特异性抗体的消退速度比女性快，所以成年男性应当更关注自身麻疹抗体水平，必要时可能需要额外接种MMR疫苗。

其次，除麻疹外，腮腺炎也出现了一定的暴发趋势，即使是MMR覆盖率较高的人群，也建议在必要情况下增补MMR疫苗的剂量。但有研究数据显示，加强剂量的MMR疫苗仅使麻疹特异性抗体阴性的接种者发生血清转换，或提升低IgG滴度个体的麻疹特异性免疫反应；麻疹特异性抗体阳性或高IgG滴度的个体不能从MMR疫苗的强化剂量中受益。因此，在考虑MMR疫苗的加强剂量时，需要进行综合评估。例如，为已经完成MMR接种的个体额外增种MMR前，应进行麻疹特异性抗体筛查，为更需要增种MMR的麻疹特异性抗体阴性或低的个人提供加强剂量。不过，从现实角度出发，这一筛查步骤既耗时又昂贵。在公卫危机、麻疹疫情爆发等特殊情况下，可能不得不为人群普遍增种MMR疫苗，以提升免疫效率。

这一研究强调，即使已经普及推广了MMR疫苗的接种，因个体差异而导致的个别麻疹免疫水平衰退或接种效果不佳，也会为麻疹暴发埋下潜在的隐患。目前，我国主要为儿童人群接种MMR疫苗，后期可对成年人群进行MMR疫苗接种规划，以巩固群体的免疫水平。

参考文献  

[1]Schenk J, Abrams S, Theeten H, Van Damme P, Beutels P, Hens N. Immunogenicity and persistence of trivalent measles, mumps, and rubella vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2021 Feb;21(2):286-295. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30442-4. Epub 2020 Sep 1. PMID: 32888410; PMCID: PMC9665966.

[2]Quach HQ, Ovsyannikova IG, Grill DE, Warner ND, Poland GA, Kennedy RB. Seroprevalence of Measles Antibodies in a Highly MMR-Vaccinated Population. Vaccines (Basel). 2022 Nov 3;10(11):1859. doi: 10.3390/vaccines10111859. PMID: 36366367; PMCID: PMC9698789.

撰写 | Vaccine前沿

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice