洛拉替尼：首个3年无进展生存率超过60%的三代ALK抑制剂

2022年4月29日，国家药监局官网发布公告，洛拉替尼（Lorlatinib）在我国的上市申请获批，适用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。

2023年1月，三代ALK-TKI洛拉替尼纳被列入新版国家医保药品目录，这大大减轻了患者的用药经济负担，提升了患者的可及性，使得更多ALK阳性患者能够用得起这种新药，从而获得更好的治疗效果，改善患者的生活质量。

洛拉替尼纳入医保（图源：国家医保局）

时间追溯到2007 年，日本学者首次在肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，EML4和ALK两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤发生。肺癌的发病就与基因突变密切相关，ALK融合基因正是非小细胞肺癌的致癌驱动基因之一。在中国非小细胞肺癌患者中，ALK阳性的患者约占3%-11%，这类患者多数比较年轻，中位年龄要比其他类型的肺癌患者小十岁左右，而且晚期ALK阳性患者通常伴有脑转移，生存期较短，治疗难度更大。 虽然这种突变比较少见而且凶险，但ALK阳性患者可以说是不幸中的万幸，因为ALK基因变异也被称为“钻石突变”，研究发现具有该突变的肺癌使用靶向药物后疗效往往都比较好。

目前可供选择的ALK阳性靶向药有：克唑替尼（一代ALK抑制剂）；色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼（二代ALK抑制剂）；洛拉替尼（三代ALK抑制剂）。

相比第一、二代抑制剂，洛拉替尼的优势在于以下几点：

1、全身疗效更好，是一代ALK抑制剂的3~4倍;

2、可以克服一、二代ALK抑制剂治疗后产生的耐药突变;

3、可以透过血脑屏障，对存在脑转移的患者疗效更优。

无进展生存率卡普兰-梅尔曲线（图源：FDA英文说明书）

2022年4月12日，辉瑞制药在2022美国癌症研究协会年会(AACR)上公布了3期CROWN试验的最新进展。中位随访3年后的分析结果显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼（Lorlatinib）治疗的患者继续在无进展生存期(PFS)，也就是试验的主要终点方面表现出显著改善。截止随访时，洛拉替尼组的3年无进展生存率为64%，基线时伴脑转移患者的3年无进展生存率为50.3%，中位无进展生存期已经超过36.7个月，并且仍未达到终点；而克唑替尼组的3年无进展生存率仅为19%。

这个结果非常令人惊喜，因为在其他ALK抑制剂中，3年无进展生存率表现比较优异的阿来替尼和布格替尼也仅为40%左右，洛拉替尼是目前首个3年无进展生存率超过60%的ALK抑制剂。

从无进展生存期的变化曲线上来看，洛拉替尼组也未见明显的下降趋势。专家预测，最终洛拉替尼组的无进展生存期可能会超过50个月。

此外，洛拉替尼还在客观缓解和颅内缓解方面继续发挥了优势：在基线时存在可测量脑转移的患者中，劳拉替尼的客观缓解率为83.3%，而克唑替尼组仅为23%；两组的完全缓解率分别为72.2%和8%，差距十分明显。

洛拉替尼被纳入医保，这是一个天大的好消息，大大降低了病人的治疗压力，也尽可能让每一个ALK阳性的晚期非小细胞肺癌病人，都能得到更加有效的治疗，延长他们的生命。

参考资料：

1. 洛拉替尼（Lorlatinib）FDA英文说明书.

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