深度解读KEYNOTE-859研究、精准免疫治疗与晚期胃食管癌

近日，帕博利珠单抗（K药）+化疗一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌（G）或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者的关键性Ⅲ期KEYNOTE-859研究在ESMO Virtual Plenary会议上公布了详细数据。K药+化疗组 vs 单纯化疗组的中位总体生存期（OS）为12.9个月 vs 11.5个月，K药的加入显著降低22%的死亡风险（HR=0.78，P<0.0001）。剑桥大学医院NHS信托基金会的Elizabeth Smyth教授带来深度解读，并分析了目前一线治疗晚期胃食管癌的全球Ⅲ期随机对照试验（RCT）的最新格局与展望。

晚期胃食管癌领域治疗格局

罗列各大PD-1抑制剂治疗晚期胃食管癌的Ⅲ期RCT发现，从2017年纳武利尤单抗开展3L+治疗的ATTRACTION-2研究开始，到2023年，治疗线数不断前移，治疗策略从单药到联合，亦有越来越多国产PD-1抑制剂（信迪利单抗、替雷利珠单抗）的身影出现。这一系列的研究故事线告诉我们，对生物标志物不经选择时，PD-1抑制剂单药的客观缓解率（ORR）仅为12%，疗效优于安慰剂但劣于积极化疗；而对于PD-L1高表达人群，PD-1抑制剂+化疗最有效。

一线治疗方面，6大Ⅲ期RCT研究的关键人群、疗法和终点汇总如下。基于不同疗法对不同PD-L1表达患者的疗效，各国对HER2阴性胃食管癌患者一线治疗的获批适应证和指南推荐也不同。

在中国，2021年8月，基于CheckMate 649研究结果，纳武利尤单抗率先获批联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。

2022年6月24日，基于ORIENT-16研究结果，信迪利单抗联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。国内胃癌患者终于迎来首款国产 PD-1 药物。

2023年2月24日，基于RATIONALE 305研究结果，替雷利珠单抗获批第10项适应证：联合化疗用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者。

KEYNOTE-859研究解读

KEYNOTE-859研究旨在评估K药+化疗 vs 安慰剂+化疗一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入1579例患者，随机接受K药（200mg，Q3W，持续约两年）+含氟嘧啶和含铂化疗，或安慰剂+化疗。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR、缓解持续时间（DoR）和安全性。

该研究纳入的患者中，亚裔约占33%，胃腺癌约占80%，大多数（65%）肿瘤CPS＜10，86%的患者使用CAPOX化疗方案。

意向治疗人群（ITT）中，K药+化疗组 vs 单纯化疗组的中位OS为12.9个月 vs 11.5个月（HR=0.78，P<0.0001）。尽管K药的加入为OS带来具有统计学显著性的改善，但Smyth教授认为两组的中位OS差值＜6周，是否具有临床意义仍然存疑。长期获益方面，K药+化疗组显然具有临床意义，两组的2年OS率为28.2% vs 18.9%，绝对值相差9.3%，相对于单纯化疗组提高近50%。K药+化疗组近1/3的患者可存活至2年，这就向临床提出了一个重要的问题，如何识别出潜在获益的人群？

探寻疗效预测指标

KEYNOTE-859研究OS亚组分析显示：

1、所有年龄、性别、原发灶部位、组织学亚型（绿框）患者的疗效相当；

2、对于亚裔 vs 非亚裔、是否肝转移、既往是否手术、随机化时不同化疗方案选择（CAPOX vs FP）的患者（黄框），K药+化疗带来一定的疗效改善；

3、对于MSI-high vs non-MSI-high、PD-L1 CPS≥1 vs ＜1、PD-L1 CPS≥10 vs ＜10的患者（红框），K药+化疗带来明确的疗效改善。

哪些患者应该接受免疫治疗呢？

首先，PD-L1 CPS≥10的患者应该接受免疫治疗，他们的OS HR为0.64，这类患者约占ITT人群的35%。但是，一些CPS＜10的患者也能获益（OS HR=0.86），以10为cut-off值可能会使一些患者错失有效的治疗。

其次，PD-L1 CPS＜1的患者不应接受免疫治疗，他们的OS HR为0.92，一些患者接受免疫治疗并没有获得优于化疗的获益，这类患者约占ITT人群的22%。

对于其余占ITT人群43%的1≤PD-L1 CPS＜10患者，他们的OS HR目前未知，我们需要了解这部分信息以制定相关的临床决策。

再看另一项纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）的CheckMate 649研究。纳武利尤单抗+化疗的OS和PFS显著获益可见于所有随机化患者、PD-L1 CPS≥1和≥5的患者中。然而，PD-L1 CPS 1~4患者的KM曲线和HR值显示，这类患者没有得到显著的PFS（HR=0.958，P=0.743）或OS（HR=0.950，P=0.678）获益。

安全性方面，KEYNOTE-859研究中K药+化疗组的3~5级免疫介导不良事件（AE）发生率为7.9%，不算常见但也不算罕见。目前尚未报道患者的生活质量数据。经济学方面，免疫检查点抑制剂的市场规模不断增长，其适应证也将持续增长，但是资金并不是无限的。

以上疗效、安全性、经济学毒性等方面都告诉我们，免疫治疗如何筛选患者很重要。PD-L1不是一个非常精准的生物标志物。已有一些研究表明，PD-L1表达存在空间和时间异质性，基线时原发灶vs 转移灶的PD-L1阳性一致率仅42%，治疗前后的PD-L1阳性一致率仅64%。不同的诊断抗体检测出的PD-L1阳性率也不同，一项新加坡队列研究显示，胃癌患者应用22C3和28.8的CPS≥10检测结果分别为7%和13.7%。

总结

一线治疗晚期胃食管癌的全球Ⅲ期RCT研究结果汇总如下。KEYNOTE-859研究方面，与单纯化疗相比，K药+含氟尿嘧啶和铂类药物的化疗可在OS、PFS和ORR方面带来统计学上显著且具有临床意义的改善。各亚组的OS和PFS获益总体一致，包括地理区域和化疗方案选择等分层因素。数据支持K药+化疗作为局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的新型治疗方案。PD-L1需要进一步探索，以优化检测和cut-off值。

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