文献学习 | 2022年ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南（一）——介绍、分类、流行病学、诊断

转载来源：醉美玉兰

2022年ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南（一）——介绍、分类、流行病学、诊断 

——由欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸病学会（ERS）的肺动脉高压诊断和治疗工作组发布。

——由国际心肺移植学会（ISHLT）和欧洲罕见呼吸系统疾病参考网络（ERN-LUNG）批准。

通讯作者：

斯蒂芬·罗森克兰兹 德国科隆大学医院心脏中心

马里恩·德尔克鲁瓦 比利时鲁汶大学医院  

关键词：

指南 肺高压 肺动脉高压 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 左心疾病 先天性心脏病 肺疾病 结缔组织病 内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶5型抑制剂 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 前列腺环素类似物 前列环素受体激动剂 肺动脉内膜切除术 球囊肺血管成形术 肺移植

内容：

1.前言

2.介绍

3.定义和分类

4.流行病学和危险因素

5.肺高压诊断

6.肺动脉高压（第1组）

7.特发性肺动脉高压亚型

8.合并左心疾病的肺动脉高压（第2组）

9.肺部疾病和/或缺氧相关的肺动脉高压（第3组）

10.慢性血栓栓塞性肺动脉高压（第4组）

11.具有不明确和/或多因素的机制的肺动脉高压（第5组）

12.肺动脉高压中心的定义

13.关键信息

14.证据上的差距

15.指南中的“该做什么”和“不该做什么”信息

16.质量指标

17.补充资料

18.数据可用性声明

19.作者信息

20.附录

21.参考文献

一、前言

指南总结和评价了现有的证据，目的是帮助卫生专业人员为在特定医疗条件下的患者提出最佳的管理策略。指南及其建议应有助于卫生专业人员在临床中作出相关决策。然而，指南并不能代替患者与医生之间的关系。关于患者的最终决定必须由负责的卫生专业人员根据当时的环境做出最合适的决定。这些决定是在恰当条件下与患者和陪护人员协商后做出的。

该指南旨在供卫生专业人员使用。为了确保所有的医生都能获得最新的建议，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸协会（ERS）在他们自己的期刊上免费提供他们的指南方针。ESC和ERS警告非医学读者，专业语言可能会被误解，并拒绝承担任何在这方面的责任。

这些具体指南的专家小组由相同数量的ERS和ESC成员组成，其中包括参与该病患者医疗护理的相关亚专业团体的代表。编写和审查小组的专家为所有可能被视为真实或潜在的利益冲突来源的关系提供了利益声明表格。他们的利益声明是根据ESC的利益声明规则进行评价的，它们已汇编在一份报告中，并在准则的补充文件中共同发表。这一过程确保了透明度，并防止了开发和评价过程中的潜在偏倚。写作期间产生的任何利益声明变更均已通知ESC并更新。工作组在没有任何医疗保健行业参与的情况下，获得了ESC和ERS的全部财政支持。  

ESC临床实践指南（CPG）委员会和向ERS科学委员会报告的ERS指南主任监督和协调新指南的准备工作。这些指南接受了ESC CPG委员会、ERS指南工作组和外部专家的广泛审查。这些指南接受了ESC CPG委员会、ERS指南工作组和外部专家的广泛审查。这些准则是在仔细考虑了科学和医学知识以及在起草时所提供的证据后制定的。经过适当的修订后，这些指南方针是由特别工作组的所有专家签字。最终文件由ESC CPG委员会签署，并由ERS执行委员会批准，然后同时发表在欧洲心脏杂志（EHJ）和欧洲呼吸学杂志（ERJ）。决定在这两种期刊上发表这些指南是为了确保在心脏病学和呼吸学领域充分传播这些建议。

制定ESC/ERS指南的任务还包括为建议创建教育工具和实施方案，包括简明的袖珍指南版本、摘要幻灯片、行业概要和数字应用(smartphones, etc.)的电子版本。这些版本是删节的，因此，为了获得更详细的信息，用户应该始终访问指南的全文版本，它可以通过ESC和ERS网站免费获得，也可以在EHJ和ERJ网站上获得。鼓励ESC国家心脏协会认可、采纳、翻译和实施所有ESC指南。还鼓励非国家协会与其成员分享这些指南，并在适当的情况下用自己的语言编写摘要或社论。我们需要制定实施方案，因为它已经表明临床建议的全面应用可能会对疾病的结局产生有利影响。  

鼓励卫生专业人员在进行临床判断以及确定和实施预防性、诊断性或治疗性医疗策略时充分考虑ESC/ERS指南。但是，ESC/ERS指南并没有以任何方式推翻卫生专业人员在考虑每个患者的健康问题时做出恰当和准确的决定的个人责任，并在适当和/或必要的情况下咨询该病人或该病人的护理人员。卫生专业人员也有责任在开具处方时核实适用于药物和设备的规章制度，并且只要合适的情况下就应该尊重每个国家各自的职业道德规则。

如果有足够的证据表明某一药物在医学上适合于某一特定情况，并且患者可以从推荐的治疗中获益，则可在这些指南中说明药物的超说明书使用：

l病人的具体情况。在这方面明确规定，除非国家法规另有规定，药物的超说明书使用应仅限于符合患者利益的情况，涉及护理质量、安全性和疗效，并且只有在患者完全知情并获得同意后才可使用。  

l具体国家的卫生法规、政府药物监管机构的适应症，只要合适，卫生专业人员应遵守的道德规则。  

二、介绍

肺高压（PH）是一种可能涉及多种临床疾病，并可能与多种心血管和呼吸系统疾病相关的病理生理疾病。PH管理的复杂性需要一种多方面的、整体的和多学科的方法，并且需要PH患者与临床医生积极合作。在日常临床实践中简化对PH患者的护理是有效管理PH的一个具有挑战性但必要的要求。近年来，在PH的诊断和管理方面取得了实质性的进展，新的证据已经被及时地整合在这第四版的ESC/ERS肺动脉高压的诊断和诊断指南中。工作组包括心脏病学家和肺病学家、胸外科医生、方法学家和肺科专家。这些综合的临床实践指南涵盖了整个PH的疾病谱，重点是诊断和治疗肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CETPH）。

2.1新观点

第六届世界肺动脉高压研讨会（WSPH）最重要的建议之一是重新考虑肺动脉高压的血流动力学定义。经过仔细的评估，PH的新定义在这些指南中得到了认可和扩展，包括修订了肺血管阻力（PVR）的截断值和定义运动型PH。

PH的分类已经更新，包括对特发性肺动脉高压（IPAH）血管反应性患者的重新定位，以及对第5组PH的修订，包括第3组淋巴管平滑肌瘤病中PH的重新定位。

关于PH的诊断，针对社区中PH的早期检测，开发了一种新的策略。此外，建议对高风险或复杂患者进行快速转诊。还提出了筛选策略。

风险分层表已扩展到包括额外的超声心动图和心脏磁共振成像（cMRI）预后指标。为了取代功能分类，初步药物治疗的建议已经简化，建立在这个修订的三层多路径风险模型的基础上。在后续行动中，根据世界卫生组织功能分类（WHO-FC）、6分钟步行距离（6MWD）和氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）的精确临界水平，现在提出了一个四层风险评估工具，将患者分为低风险、中低风险、中高风险和高风险。  

PAH治疗策略已经修改，强调了心肺合并症的重要性、诊断和随访时的风险评估以及联合治疗的重要性。随访期间的治疗策略基于四层模型，旨在促进更精细的决策。

管理与左心疾病（PH-LHD）和肺部疾病相关的PH的建议已经更新，包括肺部疾病患者重度PH的新血液动力学定义。

在第4组PH中，引入了慢性血栓栓塞性肺疾病（CTEPD），确认在休息时有或没有PH的患者存在类似的症状、灌注缺陷和有组织的纤维化梗阻。球囊肺血管成形术的介入治疗在CTEPH的治疗策略中，结合药物治疗的球囊肺血管成形术（BPA）已经升级。

PH中心的新标准已经提出，患者代表首次积极参与了这些指南的制定。

选择并解决了对每个PH分类亚组有直接影响的问题，即指导：第1组PH的初始治疗策略(人群、干预、对照、结果[PICO] I)；使用口服磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5）治疗第2组PH（PICO II）；使用口服PDE5治疗第3组PH(PI CO III)；以及在BPA前使用PH药物治疗第4组PH（PICO IV）。这些问题被认为是重要的，因为：大多数当代PH登记描述了最初口服单一疗法和联合疗法的可变用途；病例系列研究显示PDE5is在2 PH组中广泛使用，尽管2015年ESC/ERS指南中对肺动脉高压的诊断和治疗有III类建议；病例系列研究显示PDE5is在人群中的广泛应用于第3组 PH，尽管2015年ESC/ERS指南中关于肺动脉高压诊断和治疗的III级建议；在BPA之前，对于不能手术的CTEPH患者，没有明确的PH药物治疗指南。

2.2方法

根据所处理的问题的类型，在这些指南中使用了三种主要的方法方法：

①在PICO格式中模拟了四个被认为非常重要的问题，并通过对建议的评定、发展和评价（GRADE）方法和决策证据（EtD）框架的全面系统综述和应用进行了评估（完整方法说明和支持材料见补充数据第2.1节）。根据四个可能的证据水平（高、中、低或极低；表1和表2），将由此产生的重新推荐评为强烈推荐或有条件推荐。所有工作组的成员都批准了这些建议。此外，这些建议也按照通常的ESC方法提出和投票表决。

②通过系统性文献检索和EtD框架的应用，评估了8个被认为具有关键重要性的问题(关键叙事问题)。证据分级按照通常的ESC方法进行。

③其余感兴趣的主题使用ESC指南中普遍遵循的流程进行评估。进行了结构化的文献检索，并创建了分级表，如表3和4所示，以描述对所提供的建议的可信程度和支持建议的证据质量。工作组在专门针对特定章节的网络电话会议上讨论了每一项建议草案，随后对每一项建议进行了协商一致修改和在线投票。只有得到至少75%工作组成员支持的建议才被纳入指南。为了便于解释，对推荐表进行了彩色编码。  

表1 根据等级提出建议的强度

表2证据等级的质量及其定义

表3 推荐证据水平

表4 证据水平

3.定义和分类

3.1定义

PH的定义是基于右心导管检查（RHC）的血流动力学评估。虽然血液动力学是特征性PH的中心因素，但最终的诊断和分类应考虑所有的检查结果并且结合当时临床场景。

肺动脉高压的定义是静息时平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg（表5）。评估健康受试者正常肺动脉压( pulmonary arterial pressure，PAP )上限的研究以及探讨PAP升高与预后相关性的研究均支持这一观点（关键叙述问题1，补充数据，第3.1节）。  

表5 肺动脉高压的血流动力学定义

在毛细血管前PH的定义中包括PVR和肺动脉楔压（PAWP）是必要的，以区分由肺血管疾病（PVD）和由于左心脏病（LHD）、肺血流量升高或胸内压升高引起的PAP升高（表5）。根据现有资料，正常PVR的上限和PVR预后相关的最低阈值为2 Wood unit ( WU )。PVR取决于体表面积和年龄，老年健康受试者的PVR值较高。关于PAWP鉴别毛细血管前和毛细血管后PH值的最佳阈值的现有数据是相互矛盾的。虽然正常PAWP的上限被认为是12 mmHg，先前的ESC/ERS PH诊断和治疗指南，以及ESC心力衰竭协会的最新共识建议，对射血分数保留（PAWP≥15 mmHg）的心力衰竭（HFpEF）的侵入性诊断提出了更高的阈值。此外，几乎所有PAH治疗研究都使用PAWP≤15 mmHg阈值。因此，再次建议将PAWP≤15 mmHg作为毛细血管前PH的阈值，同时承认任何PAWP阈值都是危险的，在区分毛细血管前PH和毛细血管后PH时需要考虑患者分型、危险因素和超声心动图结果，包括左心房（LA）容积。

PAH患者的血流动力学特征是毛细血管前PH，而没有其他病因的毛细血管前PH，如与肺部疾病相关的CTEPH和PH。所有PH组可能包括毛细血管前和毛细血管后成分，导致PAP升高。特别是，老年患者可能存在多种因素导致PH。主要分类应基于肺动脉压力升高的主要原因。

3.2分类

保留2015年ESC / ERS PH诊治指南和第6次WSPH会议的分类基本结构(表6 )。PH临床分型的总体目标仍然是基于相似的病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗管理，对与PH相关的临床症状进行分类（图1）。主要变化如下：

1.与2015年ESC / ERS PH诊断和治疗指南相比，IPAH增加了"血管反应性试验无反应者"和"血管反应性试验急性反应者"亚组除IPAH患者外，部分遗传性PAH ( HPAH )或药物或毒素相关性PAH ( DPAH )患者可能为急性应答者。

2.参照2015年ESC / ERS肺动脉高压诊断和治疗指南，并符合第6次WSPH会议，将"具有静脉/毛细血管(肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病[ PVOD / PCH ])受累特征的PAH "和"新生儿持续性肺动脉高压( PPHN ) "纳入第1组( PAH )。

3.在第3组内应使用"低通气综合征"一词来描述PH风险增加的情况，而不是笼统的"睡眠呼吸障碍"。单纯夜间阻塞性睡眠呼吸暂停一般不是PH的原因，但在低通气综合征导致日间高碳酸血症的患者中，PH是常见的。

图1中心插图

表6肺动脉高压的临床分型

4.流行病学和危险因素

肺动脉高压是一个重要的的全球健康问题。所有年龄组的人都会受到影响。目前的估计表明，PH的患病率为全球人口的1%。由于心肺疾病的影响，大于65岁的患者患病率较高。在全球范围内，LHD是导致PH的主要原因。肺部疾病，特别是慢性阻塞性肺病（COPD），是第二大常见原因。在英国，观察到的PH流行率在过去10年里翻了一番，目前为125例/百万人口。无论潜在的情况如何，PH的发展都与症状恶化和死亡率增加有关。在发展中国家，CHD、某些传染病（血吸虫病、人类免疫缺陷病毒）和高海拔地区是导致PH的重要原因，但研究不足。

4.1第一组，肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension）

来自经济发达国家的最新登记数据表明，PAH发病率和流行率分别为6和48–55例/百万成年人。人们认为它主要影响较年轻的个体，主要是女性；目前HPAH也是如此，其中女性是男性的两倍。然而，来自美国和欧洲的最新数据表明，PAH现在经常在老年患者中被诊断出来（即年龄≥65岁的患者，他们经常患有心血管合并症，导致男女之间的分布更加平等）。在大多数PAH登记中，IPAH是最常见的亚型（占所有病例的50-60%），其次是与结缔组织疾病（CTD）、CHD和门脉高压（门肺动脉高压[PoPH]）相关的PAH。

许多药物和毒素与PAH的发展相关。根据第六届世界卫生大会（表7）的建议，药物和毒素暴露与PAH之间的关联被划分为明确或可能的关联。根据疫情、流行病学病例控制研究或大型多中心系列的可用数据，药物与药物之间存在明确的关联。多个病例系列或具有相似作用机制的药物病例表明可能存在关联。  

表7与肺动脉高压相关的药物和毒素

4.2.第2组，左心疾病相关的肺动脉高压（pulmonary hypertension  associated with left heart disease）

2013年，全球疾病负担研究报道了全球6170万例心衰病例，自1990年以来几乎翻了一番。在欧洲和美国，80%的心衰患者年龄大于65岁。毛细血管后PH，无论是孤立的还是联合毛细血管前成分，主要是HFpEF的常见并发症，影响至少50%的患者。PH的患病率随着左心瓣膜病的严重程度的增加而增加，PH存在于60-70%的严重和有症状的二尖瓣疾病患者中，而在有症状的主动脉瓣狭窄患者中高达50%。

4.3.第3组，肺疾病和/或缺氧相关的肺动脉高压（pulmonary hypertension associated with lung diseases and/or hypoxia）

轻度PH常见于晚期实质和间质性肺疾病。研究报告，1–5%的晚期糖尿病患者、慢性呼吸衰竭的COPD患者或肺减容手术或肺移植（LTx）患者的mPAP为35–40 mmHg。在特发性肺纤维化中，8-15%的患者报告mPAP≥25mmHg，晚期（30-50%）和终末期（0.60%）的患病率更高。对于大约1.2亿生活在海拔高于2500米的人来说，缺氧是一个公共卫生问题。高原居民有患PH和慢性山地病的风险。然而，目前尚不清楚PH和右心衰在多大程度上是高海拔地区的公共卫生问题；这应该通过更新的方法和大规模的人口研究来解决。

4.4.第4组，慢性肺动脉栓塞性肺动脉高压（pulmonary hypertension associated with chronic pulmonary artery obstruction）

被诊断为CTEPH的患者数量正在增加，这可能是因为对该疾病的了解更深入，并且对肺栓塞（PE）后仍呼吸困难或有发展CTEPH危险因素的患者进行了更积极的筛查。登记数据表明，CTEPH的发病率和患病率分别为2-6例/百万成人和26-38例/百万成年人。无PH的慢性血栓栓塞性肺病（CTEPD）患者仍有一小部分患者转诊至CTEPH中心。

4.5.第5组，机制尚不清楚和/或多因素的肺动脉高压（pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial mechanisms）     

第5组PH由一组与PH相关的复杂疾病组成。病因通常是多因素的，可能继发于毛细血管前后压力增加，以及对肺血管系统的直接影响。PH在大多数这些疾病中的发病率和流行率尚不清楚。然而，高质量的登记已使人们能够对成人性结节病患者的PH患病率进行估计。研究表明，PH可能很常见，其存在通常与发病率和死亡率的增加有关。

5.肺动脉高压诊断

5.1诊断

PH的诊断方法主要集中在两个任务上。主要目标是提高对PH的早期怀疑，并确保快速转诊至PH中心，患者很可能患有PAH、CTEPH或其他形式的严重PH。第二个目标是确定潜在疾病，特别是LHD（第2组PH）和肺病（第3组PH），以及合并症，以确保正确分类、风险评估和治疗。

5.1.1临床表现

PH的症状主要与右心室（RV）功能障碍相关，通常与疾病早期病程中的运动有关。主要症状是进行性轻微用力时的呼吸困难。其他常见症状与疾病的分期和严重程度有关，如图2所示。图2、3总结了潜在的临床体征和身体表现。重要的是，体格检查也可能是确定PH的潜在关键原因（见图3）。

图2肺动脉高压患者的症状。

图3肺动脉高压患者的临床体征

5.1.2.心电图

心电图（ECG）异常（表8）可能会引起对PH的怀疑，提供预后信息，并检测到心律失常和LHD的体征。临床怀疑PH的成年人（例如，不明原因运动时呼吸困难）、右轴右偏对PH有较高的预测价值。正常的心电图并不排除PH的存在，但正常的心电图结合正常的生物标志物( BNP /NT-proBNP )与疑似PH或有PH (即急性肺栓塞后)风险的患者发生PH的可能性低有关。

表8肺动脉高压患者的心电图异常

5.1.3.胸片

胸片显示大多数PH患者的异常表现；然而，正常的胸片并不排除PH。PH的影像学征象包括右心（右心房/右心室）和PA增大导致的心脏轮廓特征，有时伴有周围血管的修剪。此外，还可以发现PH的潜在原因的迹象，如LHD或肺部疾病（表9）。

表9 肺动脉高压的影像学征象及伴随的异常

5.1.4.肺功能测试和动脉血气

肺功能测试（PFTs）和动脉血气（ABG）或动脉化毛细血管分析是区分PH组、评估病发病和氧疗，并确定疾病的严重程度。对怀疑PH患者的初步检查应包括用力肺活量测定、容积描记、肺一氧化碳扩散能力(DLCO)和ABG。

在PAH患者中，PFTs通常为正常，或可能表现为轻度限制性、梗阻性或合并异常。与CHD相关的PAH患者和第三组患者偶尔会发现更严重的PFT异常。PAH患者的DLCO可能是正常的，尽管它通常是轻度降低。在伴有系统性硬化症( systemic sclerosis，SSc )、PVOD的PAH，在第三组PH中与肺气肿、间质性肺病(interstitial lung disease，ILD )或合并肺纤维化和肺气肿的PAH，以及一些PAH分型中，DLCO (＜45%的预测值)在正常肺功能状态下严重降低。

PAH患者通常会有动脉氧分压（PaO2）正常或略有降低。PaO2的严重降低可能会引起对卵圆孔未闭、肝病、其他右至左分流的异常（如室间隔缺损）或低DLCO相关情况的怀疑。  

由于肺泡过度通气，动脉二氧化碳分压（PaCO2）通常低于正常水平。低PaCO2在PAH的诊断和随访中是常见的，并与不良结局相关。PaCO2升高在PAH中非常罕见，反映肺泡通气不足，这本身可能是PH的原因。如果怀疑有睡眠呼吸障碍或通气不足，应进行夜间血氧测定或多导睡眠描记术。  

5.1.5.超声心动图

独立于潜在的病因，PH导致RV压力超负荷和功能障碍，可通过超声心动图检测。当超声心动图检查准确时，可以提供关于右心和左心形态、RV和LV功能以及瓣膜异常的综合信息，并给出血流动力学参数的估计值。超声心动图也是一种有价值的工具，可以用来检查疑似或确诊的PH的病因，特别是与LHD或冠心病相关的PH。然而，超声心动图本身不足以证实PH的诊断，这需要RHC。  

考虑到PH的异质性和右心室的特殊几何形态，没有一个单一的超声心动图参数可以可靠地告知PH的状态和潜在的病因。因此，对疑似PH的全面超声心动图评估包括估计收缩期肺动脉压（sPAP）和检查提示PH的其他征象，旨在制定一个超声心动图上确诊PH的概率水平。图4总结了PH的超声心动图结果，包括评估压力和RV超负和/或功能障碍的迹象。

图4经胸超声心动图评估肺动脉高压的参数

sPAP的估计是基于三尖瓣反流峰值速度（TRV）和TRV衍生的三尖瓣反流压力梯度（TRPG）并进行对RA压力（RAP）的非侵入性估计。考虑到估计RAP的不准确性和使用导出变量的测量误差的放大，这些指南建议使用峰值TRV（而不是估计的sPAP）作为核定PH超声心动图概率的关键变量。峰值TRV＞2.8 m/s可能表明PH；然而，PH的存在或不存在不能通过单独的TRV来可靠地确定。根据修订的PH血流动力学定义降低TRV阈值并没有得到可靠数据的支持（关键的叙述性问题2，补充数据，第5.1节）。三尖瓣反流（TR）速度可能低估（例如在具有重度TR的患者中）或高估(例如在肝病或镰状细胞病中具有高CO的患者[SCD]，对TR射流的三尖瓣关闭伪影的错误解释，或在最大速度边界人为压力梯度的情况下峰值TRV的错误分配)。因此，与右心室形态和功能相关的其他变量被用来定义超声心动图的PH概率（表10），然后可以确定为低、中、高。当在临床背景下解释时，这种概率可以用来决定是否需要进一步的检查，包括对个别患者的心导管检查（图5）。  

表10附加超声心动图体征提示肺动脉高压

图5超声心动图显示肺动脉高压的概率及进一步评估的建议。

超声心动图对右心室功能的测量包括三尖瓣环收期缩偏移（TAPSE）、右心室面积分数变化（RV-FAC）、右心室游离壁应变和三尖瓣环速度(S’，以及潜在的右心室射血分数（RVEF）。此外，TAPSE / sPAP比值是反映RV - PA耦联的无创性指标，可能有助于PH的诊断。右心室流出道（RVOT）血流模式（收缩期中期“切迹”）可能提示毛细血管前PH。  

为了鉴别第2组PH和其他形式的PH，并评估左心室（LV）舒张功能障碍的可能性，应始终测量LA的大小和左心室肥厚的征象，即多普勒超声心动图征象（如E/A比率，E/E’）也应进行评估。为了鉴别冠心病，二维多普勒和对比检查是有用的，但经食管对比超声心动图或其他成像技术（如计算机断层扫描[CT]血管造影，cMRI）是在某些病例中非常有必要，可发现或排除静脉窦、房间隔缺损、动脉导管未闭和/或肺静脉回流异常。由于缺乏有效的标准和前瞻性的验证数据，运动多普勒超声心动图在识别运动性PH方面的临床价值尚不确定。在大多数情况下，运动期间sPAP的增加是由左室在舒张期功能障碍引起的。

5.1.6.肺通气/灌注扫描

在疑似或新诊断的PH患者的诊断检查中，建议采用通气/灌注（V/Q）肺扫描（平面或单光子发射计算机断层扫描）发现或检测CTEPH的迹象。V/Q方面优于平面成像，是首选的方法；然而，这方面在PE评估中得到了广泛的评价，但在CTEPH中评价程度不同。在没有肺实质疾病的情况下，正常的灌注扫描排除了CTEPH，其阴性预测值为98%。在大多数PAH患者中，V/Q显像正常或呈斑点状，但无典型的PE或CTEPH特征的灌注缺损，而在肺部疾病(即第三组PH)患者中可发现匹配的V/Q缺损。PVOD/PCH或PAH患者中7-10%可能存在与CTEPH类似的非匹配灌注缺损。灌注剂在肺外器官的沉积可能提示心脏或肺的右向左分流，在CHD、肝肺综合征和肺动静脉畸形( PAVMs )中已有报道。

5.1.7.非对比和对比增强的胸部计算机断层扫描检查以及管造影

计算机断层扫描（CT）成像可为不明原因的呼吸困难或疑似/确诊的PH值的患者提供重要信息。CT征象提示PH包括肺动脉直径增大，肺动脉-主动脉直径比＞0.9，和右心室增大。三组参数组合( PA直径≥30 mm，RVOT室壁≥6 mm，间隔偏差≥140°) [或RV : LV比值≥1] )对PH的预测能力较强。当存在肺实质病变时，非对比剂胸部CT可以帮助确定PH的病因，也可以通过显示小叶中心磨玻璃影(这可能也存在于PAH中)、间隔线和淋巴结病变来提示PVOD/PCH的存在。

肺计算机断层血管造影（CTPA）主要用于检测CTEPH的直接或间接征象，如充盈缺损（包括粘附在血管壁的血栓）、PAs中的网状带、PA收缩/扩张、镶嵌灌注和支气管动脉扩大。重要的是，CTPA对CTEPH的诊断准确性有限( (在患者水平,灵敏度和特异度分别为76%和96%)，但在使用现代、高质量的多排CT扫描仪和有经验的专家解释时，CTPA的诊断准确性更高。计算机断层扫描肺血管造影也可用于检测其他心血管异常，包括心内分流、肺静脉回流、动脉导管未闭和PAVM。

对于有急性PE临床表现的患者，胸部CT可能有助于检测迄今未发现的CTEPH征象，这可能包括上述CTEPH征象的存在，以及右心室肥厚作为慢性的征象。检查“急性慢性”PE是很重要的，因为它可能影响假定急性PE患者的管理。

双源CT（DECT）血管造影和碘减影图可以通过创建碘图提供额外的诊断信息，可以反映肺灌注，从而可能提高对CTEPH的诊断准确性。尽管越来越多地使用，但DECT在PH患者检查中的诊断价值尚未确定。

数字减影血管造影( DSA )主要用于CTEPH的诊断和评估治疗方案(即BPA的可操作性或可及性)。多数中心采用常规的两平面或三平面DSA。然而，C臂CT成像可能提供更高的空间分辨率，有可能识别更多的BPA靶血管，并提供手术指导。

5.1.8.心脏核磁共振成像

心脏磁共振成像可以准确并且可重复地评估心房和心室的大小、形态和功能。通过应用标记或后处理特征跟踪，可以获得关于右心室/左心室心肌应变的其他信息。此外，cMRI可用于测量PA、主动脉和腔静脉的血流，从而量化每搏量（SV）、心内分流和反流。通过结合对比磁共振（MR）血管造影和肺灌注成像和晚期心肌钆增强成像，获得可以获得心脏和肺血管系统的完整图像（cMRI指标及正常值见补充数据，表S2）。但是一个限制是没有确定的方法来估计PAP。尽管该技术的成本和适用性使其无法用于PAH的早期诊断，但它在检测PH的早期体征和诊断冠心病方面是敏感的。

表S2关于肺动脉高压的预后相关性和临界值的影像学衍生变量

5.1.9.血液检查及免疫学

对新诊断的PH/PAH患者的初步诊断评估旨在确定PH的共存疾病和可能的原因或并发症。在PH诊断时应进行的实验室检测包括：血细胞计数（包括血红蛋白）；血清电解质（钠、钾）；肾功能（肌酐，估计肾小球滤过率计算和尿素）；尿酸；肝功能参数（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转肽酶、胆红素）；铁状态（血清铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白）；以及BNP或NT-proBNP。此外，血清学研究应包括检测肝炎病毒和艾滋病毒。建议对CTEPH患者筛选抗磷脂综合征的生物学标志物。一般不推荐额外的血栓形成筛查，除非预期有治疗结果。肺动脉高压和其他形式的重度PH可能与甲状腺功能障碍有关；因此，实验室筛查中至少应包括促甲状腺激素。

5.1.10.腹部超声

腹部超声检查应该是新诊断的PH患者的全面诊断工作的一部分，特别是如果怀疑有肝脏疾病。一个主要的目标是寻找肝脏疾病和/或门静脉高压症，或门腔静脉分流术（Abernethy畸形）。在病程中，PH患者可能发展为继发性器官功能障碍，主要影响肝脏和肾脏。在这些患者中，腹部超声需要于鉴别诊断的原因和评估器官损伤的程度。  

5.1.11.心肺运动试验

心肺运动试验（CPET）是评估导致运动不耐受的潜在病理生理机制的有效工具。PAH患者表现为典型的模式，表现为PETCO2降低、高二氧化碳通气当量斜率（VE/VCO2）、低心脏每博氧输出量（VO2/ HR）和低峰值氧耗量（VO2）。这些发现应该促使人们考虑到PVD。在LHD或COPD患者中，这种模式可能表明有额外的肺血管限制。在PAH风险人群中，如SSc患者，正常的峰值氧耗量（VO2）似乎排除了PAH的诊断。  

5.1.12.右心导管检查、血管反应性、运动和液体试验

5.1.12.1.右心导管检查

右心导管检查是诊断和分类PH值的金标准。执行RHC需要专业知识和遵循规范化的细致方法。除了诊断和分类PH外，临床指征还包括心脏或LTx候选者的血流动力学评估和评估先天性心脏分流。解释有创血流动力学应该在临床图像和其他诊断调查的背景下进行。当在PH中心进行时，严重不良事件的概率（1.1%）和与手术相关的死亡率（0.055%）均较低。已知RV或RA中的血栓或肿瘤，最近植入（1个月）起搏器、右心机械瓣膜、TriClip和急性感染是RHC的禁忌症；每次检查前应对风险：受益比进行单独评估，并与患者讨论。RHC最令人担心的并发症是PA穿孔。

对RHC患者的充分准备具有重要意义。在检查时应控制患者已有的医疗状况(特别是血压和容量控制)处于最佳水平。在仰卧位，推荐胸中水平作为零参考水平，大多数患者处于LA水平。

为了进行完整的心肺血流动力学评估，必须测量或计算表11中列出的所有测量值。必须避免不完整的评估，因为这可能会导致误诊。至少应测定混合静脉氧饱和度（SvO2）和动脉氧饱和度（SaO2）。对于SvO2＞75%的患者，当怀疑左向右分流时，应循序渐进的评估氧饱和度。心输出量（CO）应采用直接FICK法或热稀释法（至少三次测量的平均值）。间接FICK被认为不如热稀释法可靠；然而，在有分流存在的情况下，不应使用热稀释法。应计算每个患者的肺血管阻力（[mPAP−PAWP]/CO）。所有压力测量，包括连续的PAWP，应在呼气结束时进行（没有屏气操作）。对于在呼吸周期（即COPD、肥胖、运动期间）中胸腔内压力变化较大的患者，平均至少超过3至4个呼吸周期是合适的。如果无法获得可靠的PAWP曲线，或者如果PAWP值不可信，则应考虑额外测量左室舒张末期压，以避免错误分类。导管处于楔入位置时进行氧饱和度测定的位置可以准确评估PAWP。

表11右心导管检查时获得的血流动力学测量结果

5.1.12.2.血管反应性试验

PAH中血管反应性测试的目的是确定急性血管反应者，他们可能是高剂量钙通道阻滞剂（CCBs）治疗的候选者。肺血管反应性试验仅推荐用于IPAH、HPAH或DPAH患者。吸入一氧化氮或吸入伊洛前列素是血管反应性测试的推荐测试化合物（表12）。静脉注射（i.v.）依前列醇也有类似的证据，但由于剂量增加和重复测量，测试需要更长的时间，因此可行性不强。静脉注射腺苷由于频繁的副作用，不再被推荐。阳性急性反应定义为mPAP降低≥10mmHg，达到绝对值≤40mmHg，同时CO增加或不变。在PH-LHD患者中，血管反应性测试仅限于评估心脏移植候选资格（见8.1节），以及在冠心病中最初伴有全身-肺分流的PH患者中，可以进行血管反应性测试来评估缺损闭合的可能性（见第7.5节）。  

表12肺动脉高压患者血管反应性试验中推荐的试验化合物的给药途径、半衰期、剂量和给药时间

建议表1-右心导管检查和血管反应性试验的建议

5.1.12.3.运动右心导管检查

右心导管检查是评估运动期间心肺血流动力学和确定运动性PH的金标准方法。进行运动性RHC的主要原因是调查不明原因呼吸困难和静息时血流动力学正常的患者，以发现早期PVD或左心功能障碍。此外，运动血流动力学可能揭示PAH和CTEPH风险患者的重要预后和功能信息。为了使信息量最大化，运动RHC可以与CPET相结合。根据现有的数据和经验，与休息时的RHC和CPET相比，运动RHC与额外的并发症风险无关。

递增运动试验（阶梯式或斜坡式方案）和重复的血流动力学测量提供了有关肺循环的最重要的临床信息。在每个运动水平上测量的最低所需的血流动力学变量包括mPAP、sPAP、dPAP、PAWP、CO、心率和全身血压。此外，RAP、SvO2和 SaO2至少应该在休息和运动高峰时测量。应计算每个运动水平的总肺阻力（TPR）、PVR和心脏指数（CI），以及运动高峰时动静脉氧气的差异。还应计算mPAP/ CO和PAWP/CO的斜率。在早期PVD患者中，PVR在休息时可能正常或轻度升高，但在运动过程中可能发生改变，mPAP急剧增加，反映为mPAP/CO斜率＞3mmHg/L/min，而PAWP/CO 斜率通常保持不变，＜2mmHg/L/min。伴有左心功能障碍的患者，如HFpEF和/或动力性二尖瓣返流的患者，和休息时PAWP正常，通常在运动过程中，mPAP和PAWP（以及mPAP/CO，PAWP/CO斜率）急剧增加。  

根据最近的研究，PAWP/CO斜率＞2mmHg/L/min可能有助于识别PAWP的异常增加，特别是在休息时PAWP为12-15mmHg的患者，从而导致心脏运动受限。建议仰卧运动时PAWP＞25 mmHg，可以诊断HFpEF。在肺部疾病患者中，胸腔内压力升高可能导致mPAP升高；这在运动中被夸大了，可以通过伴随的RAP增加来识别。一些运动血流动力学与年龄有关，健康的老年受试者的mPAP/CO和PAWP/CO的斜率比健康的年轻人更陡。

5.1.12.4.液体冲击

液体冲击可能揭示PAWP≤15mmHg患者的左室舒张功能不全，但临床分型提示LHD。大多数可得到的数据来自于旨在揭示HFpEF（PAWP增加）的研究，而不是确定第2组PH（PAP增加；见第8.1节）。一般认为，500 mL（7–10 mL/kg）生理盐水的快速输注（超过5–10分钟）足以检测到PAWP异常增加至≥18 mmHg（提示HFpEF），尽管验证和长期评估关于PAH患者对液体挑战的血流动力学反应的数据不足。最近的数据表明，RHC期间被动抬腿也可能有助于揭开隐匿性HFpEF。

5.1.13.遗传咨询和检测

本文中的筛查特别建议已经诊断为PAH的患者，而不是筛查PAH的“高危”人群（见第5.3节）。所有患有这些疾病的患者都应该被告知存在一种遗传疾病的可能性，并且家庭成员可能携带一种增加肺动脉高压风险的突变，从而允许进行筛查和早期诊断。即使不进行基因检测，也应使家庭成员了解早期的迹象和症状，以确保作出及时适当的诊断。

在基因检测之前，应由经过规范培训的PAH专家或遗传学家进行遗传咨询，解决与外显率、遗传风险家庭成员、生殖、遗传歧视和社会心理问题相关的复杂问题。在对无症状家庭成员进行基因检测之前，与遗传咨询专家或医学遗传学家进行的仔细遗传咨询至关重要。

如果已知该家族突变，且未受影响的家庭成员检测出该突变为阴性，该人群患PAH的风险与普通人群相同。

许多不太常见的突变都有一组潜在的附加综合征特征。表13总结了这些情况，其中提出了具体的临床病史、检查和咨询的建议。特别是，临床医生应进行全面的病史和检查，因为如果不进行询问，可能会遗漏PAH症状诊断。例如，在迄今为止规模最大的一项研究中，TBX4、ALK1和ENG突变在先前诊断为IPAH的成年人最常见的六种基因中发现。这些发现已在4241名PAH患者的国家间遗传联盟中得到证实和推广。因此，很明显，这些综合征存在分型异质性或遗漏的诊断特征。随着越来越多与PAH相关的基因被发现，对每一种方法进行单独测试将变得越来越困难。下一代测序已经使基因面板的发展能够同时查询几个基因。然而，在测试时检查面板中包含的基因是很重要的，因为随着基因发现的进展，基因的组成会发生变化。

表13与肺动脉高压突变相关的分型特征

5.2.诊断思路

对于不明原因的呼吸困难或症状/体征引起PH的患者，应考虑采用多步骤、较实用的诊断方法。图6和表14详细描述了该思路。诊断思路未解决有PH风险特定人群的筛查。  

图6 不明原因呼吸困难和/或疑似肺动脉高压患者的诊断思路

a.警告症状包括症状快速发展、运动能力严重下降、轻度运动时晕厥或晕厥、右心衰症状 b.由专家根据当地的实际情况进行肺和心脏评估 c.根据需要；如果怀疑PH，建议进行CT肺血管造影 d.包括结缔组织疾病（特别是系统性硬化症）、门脉高压、HIV感染和PAH家族史。 e.PE、永久性血管内装置、炎症性肠病、原发性血小板血症、脾切除术、高剂量甲状腺激素替代和恶性肿瘤病史。  

表14不同类型肺动脉高压患者的特征性诊断特征

5.2.1. 第一步 (怀疑)

PH患者很可能由一线医生，主要是全科医生，来治疗非特异性症状。初步评估应包括全面的医疗(包括家庭医疗 )史、体格检查（包括测量血压、心率和脉搏血氧仪）、血液检测BNP/NT-proBNP和静息心电图。第一步可能会引起人们怀疑是心脏或呼吸系统疾病引起这些症状。

5.2.2. 第2步（检查）

第二步包括传统的无创心肺检查。在这些检查中，超声心动图是诊断算思路中的一个重要步骤（图6），因为它在不用考虑病因的情况下确定了PH的概率。此外，这是识别其他心脏疾病的重要步骤。根据这一初步评估，如果确定了PH以外的原因和/或PH可能性低，则应对患者进行相应管理。

5.2.3. 第3步（确认）

以下几种情况时患者应转至PH中心进行进一步评估：（1）当中/高度怀疑PH时；（2） 在存在PAH危险因素或PE病史的情况下，应进行全面检查，目的是根据当前的临床分类建立鉴别诊断并区分PH的各种原因。PH中心根据临床评估负责执行侵入性检查。 

危急值信号可能会伴随更坏的结果发生，所以在任何时候都应该及时识别并根据需要立即进行干预。此类危急值信号包括：快速进展或严重症状（WHO-FC III/IV）、RV衰竭的临床症状、晕厥、低CO状态的症状、耐受性差的心律失常以及血流动力学状况受损或恶化（低血压、心动过速）。这类病例必须立即作为住院病人在附近的医院或PH中心进行初步检查。超声心动图提示右心室功能障碍，心肌生物标志物水平升高和/或血流动力学不稳定必须立即转诊到PH中心进行评估。 这一诊疗过程强调了一线、专科医疗和PH中心之间充分认识和合作的重要性。各部分之间有效快速的协作可实现早期诊断和管理，并且改善预后。  

建议表2-关于诊断策略的建议

5.3.筛查和早期检测

尽管PAH的治疗和CTEPH的有效干预措施可以缓解症状恶化，但是从出现症状到PH诊断的时间仍＞2年，大多数患者表现为晚期症状。减少诊断时间可能会缓解患者的紧张情绪，减少医疗资源的使用，并在治疗可能更有效的早期阶段进行治疗。

一种促进早期诊断的全面方法包括：（1）筛查无症状、高风险人群（患病率高或诊断对预防干预有重大影响），包括SSc患者（患病率：5–19%），BMPR2基因突变携带者（14-42%），HPAH患者的一级亲属，以及正在接受肝移植评估的患者（2-9%）；(2)在门脉高压、艾滋病毒感染（0.5%）非sscCTD等高危人群中早期发现有症状的患者，这些人群中较低的患病率不支持无症状筛查；（3）通过在PE医疗中心随访和呼吸医疗中心部署早期发现方法，提供以人群为基础的策略，或根据健康护理行为和/或先前调查确定的高危患者。

筛查可以定义为系统地应用一个或多个检查来识别高危的、无症状的个体。筛查方法也可以扩展到那些没有其他治疗方法并且因其症状寻求医疗帮助的人群，以方便早期发现。用于筛选PH的工具主要是评估，但不完全，在SSc，包括血液生物标志物（NT-proBNP）、心电图、超声心动图（主要使用休息时sPAP的估计值，但也包括运动研究）、肺功能（DLCO和用力肺活量[FVC]/DLCO比值），以及包括CPET在内的运动测试（它已与筛选策略结合使用，以减少对RHC的需求）。

5.3.1.系统性硬化症（SSc）

在SSc，PAH的患病率为5-19%，每年发生PAH的发病率为0.7-1.5%。一项筛查方案为SSc早期检测PAH的临床价值提供了证据，与同期的非筛查队列相比，筛查患者的血流动力学损害更轻、生存率更好，为在SSc患者中筛查PAH提供了强有力的理论依据。 超声心动图或其他试验单独检测PAH的诊断准确性并不理想。结合临床特征、超声心动图、心功能和NT-proBNP，选择SSc患者进行RHC。与单独使用超声心动图、NT-proBNP或PFTs相比，这种联合方法提高了诊断的准确性，并且能够预防不必要的RHC并识别mPAP在21-24mmHg之间的患者。因此，在筛查SSc患者进行PAH时，需要采用多模式的方法；超声心动图评估应遵循第5.1.5节中描述的策略。 除了初步筛查外，对无症状SSc受试者进行筛查的频率尚不清楚。一项来自澳大利亚硬皮病研究队列的研究，建议每年进行筛查（一些患者被筛查多达10次），注意到大多数患者在第一次筛查时便被诊断为PAH；然而，在后续筛查时诊断的患者mPAP、PVR和WHO-FC较低，比首次筛查时诊断的患者有更好的生存率。根据目前的证据，每年筛查SSc患者的PAH就足够了。考虑到与定期筛查相关的经济和情感成本，将患有SSc的受试者分为最高和最低的PAH风险组是可取的。PAH的危险因素包括： （1）临床和人口统计学因素（即呼吸困难、疾病持续时间较长、sicca症状、手指溃疡、年龄较大和男性）； （2） 检查结果（例如抗着丝点抗体阳性、轻度ILD、低DLCO、FVC/DLCO比率升高或NT-proBNP升高）。最近的一项荟萃分析显示，通过数字毛细血管密度降低，如视频毛细血管镜所评估的，或进展为严重的活动/晚期血管受累模式也是PAH的危险因素。除了识别PAH风险增加的患者外，综合症状、DLCO和NT-proBNP识别受试者患PAH的概率非常低，这能够避免进一步的PH检测。此外，CPET可能有助于识别患PAH风险较低的SSc患者，从而避免不必要的RHC。   基于关键叙述问题3，提出了SSc筛查PAH的建议（补充数据，第5.2节）。

5.3.2.BMPR2基因突变携带者

在已知的与PAH相关的基因的进化列表中，经验主要局限于BMPR2突变携带者，他们终生有20%患PAH的风险，女性携带者（42%）的外显率高于男性携带者（14%）。目前还没有公认的筛选策略来评估BMPR2突变携带者的PAH。目前，根据专家的共识，筛查出引起PHA突变呈阳性的无症状亲属通常每年进行一次超声心动图筛查。DELPHI-2研究对携带者及其亲属进行了前瞻性筛查，最近显示在47±27个月的PAH增加了9.1%，基线诊断为2/55，随访时诊断为3/55，这相当于2.3%/年的发病率。筛查计划包括心电图、NT-proBNP、DLCO、超声心动图、CPET和可选的RHC；然而，没有一个病例可以单独通过超声心动图检查。筛查方案应采用多模式的方法，但是最佳策略和筛查期尚未确定，这仍然需要跨国、多中心的研究。  

5.3.3.门静脉高压（PoPH）

据估计，1-2%的肝病和门脉高压症患者发展为PoPH，这对于考虑经颈静脉门系统分流或肝移植的患者特别重要。在这类患者中，即使没有症状，也建议用超声心动图来筛查PAH。通过超声心动图，可以测量门脉高压症患者的80%中的sPAP，这有助于决定是否进行RHC。在评估肝移植的患者中，一项研究显示sPAP＞50mmHg对检测中度至重度PAH具有97%的敏感性和77%的特异性。其他研究人员建议，当sPAP＞38mmHg时，建议使用RHC。在筛查PoPH时，建议评估超声心动图中PH的概率（见第5.1.5节）。根据与国际肝移植协会的协议，对于等待肝移植的患者，尽管最佳的时间间隔尚不清楚，但是建议每年重新评估PAH。

5.3.4.肺栓塞  

慢性血栓栓塞性肺动脉高压是急性PE的一种罕见且诊断不足的并发症。急性症状性PE后CTEPH的累积发生率为0.1–11.8%， 这取决于被调查的群体。一项系统性回顾和荟萃分析报告显示，所有急性PE患者的CTEPH发生率为0.6%，幸存者为3.2%，无主要合并症的幸存者为2.8%。一项多中心、观察性、筛查研究报道，急性PE后的CTEPH发生率为每年3.7/1000患者，2年累积发生率为0.79%。最近的一项前瞻性观察性研究（重点，急性肺栓塞后随访）显示，CTEPH和PE后损伤的2年累积发生率分别为2.3%和16.0%，两者都与更高的再住院和死亡风险相关。由于认识不足，一些患者可能会延迟诊断CTEPH，因为他们最初可能被误诊为急性PE。在这种情况下，目前的指南不建议通过肺血管树的成像方法对PE患者进行常规随访，但建议评价用于诊断急性PE的CTEPH征象的指标影像学试验。超声心动图是疑似CTEPH患者首选的一线诊断性试验。高达50%的患者在急性PE后出现持续的灌注缺陷；然而，其临床相关性尚不清楚。所有症状可归因于PAs内血栓后沉积的患者都被认为患有CTEPD，有或没有PH。虽然急性PE后持续呼吸困难是常见的，但无PH的CTEPD的患病率尚不清楚，需要进一步研究（见第10.1节）。一项探索急性PE后CTEPH筛查的研究，使用超声心动图发现，在无症状患者中额外CTEPH诊断的发生率较低。目前的PE指南建议，在3-6个月的随访中，可以考虑对有CTEPH危险因素的无症状患者进行进一步的诊断评估。急性PE后早期发现CTEPH的方法是基于识别风险增加的患者。对于PE后持续性或新发呼吸困难的患者，无创入路采用超声心动图评估PH，采用横断面成像评估持续性灌注缺陷。关于使用DECT、CT肺减影碘绘图或3D MR灌注成像的策略的数据有限。评分系统，包括莱顿CTEPH排除标准，可用于告知诊断策略。心肺运动测试可以识别由PVD引起的运动受限的特征性特征，或建议另一种诊断。评估症状以帮助早期发现CTEPH的最佳时机可能是急性PE后3-6个月，与抗凝治疗的常规评估相一致，但对于症状严重或病情恶化的患者有必要进行早期评估。  

建议表3-关于筛查和改进肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压检测的建议

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文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱