Nature：肠道微生物通过代谢物吲哚-3-乙酸增强癌症化疗效果

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

胰腺癌 （Pancreatic Cancer） ，是一种恶性程度很高、诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌 （PDAC） 占全部胰腺癌的95%以上。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散。胰腺癌的5年生存率不足11%，是预后最差的恶性肿瘤之一，也被称为“癌中之王”。

对于转移性胰腺导管腺癌（mPDAC），综合化学疗法是当前的标准疗法，然而，有一半的患者对化疗没有反应，他们会遭受痛苦并在几周内死亡。而患者的基因改变不能很好地解释对化疗有反应和无反应之间的差异，这使得环境因素（包括肠道菌群组成）成为促进化疗效果的潜在因素。

肠道菌群此前已被证明可诱导黑色素瘤患者对免疫治疗产生反应，并可由饮食习惯调节。但目前还不清楚肠道菌群或饮食能否以及如何影响转移性胰腺导管腺癌 （mPDAC） 的治疗效果。

近日，德国的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究发现，两种肠道细菌 （脆弱拟杆菌、多形拟杆菌） 产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸（3-IAA）在对化疗有反应的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中水平更好，而且，通过直接补充3-IAA或进行高色氨酸饮食可增强化疗效果。

这项研究探索了肠道菌群对胰腺导管腺癌化疗的影响，发现了肠道细菌对癌症治疗产生积极影响的方式，也为在癌症患者治疗期间进行饮食干预提供了动力。

研究团队招募了30名转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者，其中23人未接受过抗生素治疗，他们提供了足够的样本，在化疗开始前分析他们的肠道菌群。结果显示， 对化疗有反应 （11人） 和对化疗无反应 （12人） 的胰腺癌患者的肠道微生物组存在差异。他们还发现，将对化疗无反应的胰腺癌小鼠的肠道微生物群清除，然后移植那些对化疗有反应的胰腺癌小鼠的肠道微生物群，它们在接受移植后开始对化疗反应良好。

为了更好地了解肠道微生物组如何在化疗效果中发挥作用，研究团队从化疗反应良好的患者和反应不佳的患者中收集了血液样本。他们发现，反应较好的患者体内吲哚-3-乙酸（3-IAA）分子水平较高，这是色氨酸的代谢产物，进一步的研究表明，这些3-IAA是由两种肠道细菌脆弱拟杆菌 （Bacteroides fragilis） 和多形拟杆菌 （Bacteroides thetaiotaomicron） 产生的。

研究团队尝试两种方法来提高3-IAA水平，研究团队将3-IAA直接添加到癌症小鼠模型所吃的食物中，结果显示，它们对化疗的反应更加强烈。由于3-IAA是色氨酸代谢产物，研究团队还给癌症小鼠模型进行高色氨酸饮食，但色氨酸会损害抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤生长。因此，研究团队测试了不同时间长度的高色氨酸饮食干预，结果显示，14天的高色氨酸饮食会促进肿瘤生长，而4天则可以增加血清中3-IAA含量，与化疗联用时，可减少肿瘤大小，3-IAA血清水平与肿瘤大小呈负相关。

这些实验数据表明，在对化疗有反应的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的人和小鼠血清中，微生物源性色氨酸代谢产物3-IAA水平增加，并且3-IAA的水平可以通过饮食中的色氨酸来调节。此外，3-IAA能够让即使对化疗耐药的mPDAC重新变得有反应。

研究团队进一步探索了为什么较高水平的3-IAA有助于提高化疗效果。通过功能丧失和功能获得实验，研究团队发现，3-IAA联合化疗的疗效是由中性粒细胞来源的髓过氧化物酶 （MPO） 介导的。髓过氧化物酶氧化3-IAA，结合化疗诱导活性氧 （ROS） 降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3 （GPX3） 和谷胱甘肽过氧化物酶7 （GPX7） 的下调。所有这些都导致了癌细胞中ROS的积累和自噬的下调，从而损害了它们的代谢适应性，并最终抑制了癌细胞的增殖。

研究团队总结道：肠道菌群中的脆弱拟杆菌和多形拟杆菌代谢产生的3-IAA，通过血液输送到远端肿瘤，在那里它们通过刺激免疫细胞 （中性粒细胞） 发挥增强化疗的作用，从而帮助对抗癌症。

研究团队还进一步在两个独立的人类胰腺导管腺癌（PDAC）队列中观察到了3-IAA水平与化疗疗效之间的显著相关性。

总的来说，该研究发现了一种在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中具有临床意义的肠道微生物来源的代谢物——吲哚-3-乙酸（3-IAA），并为在癌症患者治疗期间考虑营养干预提供了动力。