Cancer Science：益方生物KRAS G12C抑制剂​D-1553临床前研究最新数据发布

近日，益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂D-1553临床前研究数据在国际期刊《Cancer Science》上发表。标题为“D-1553: A Novel KRAS G12C Inhibitor with Potent and Selective Cellular and In Vivo Antitumor Activity”。该项临床前研究结果为D-1553的临床开发提供了强有力的支持。

目前，D-1553正在国内外开展多项临床研究，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等多种癌症。

KRAS G12C突变是KRAS基因的激活性突变，可导致多种肿瘤异常生长，发生在约15%的NSCLC，3%的CRC中，往往与不良的预后和治疗耐药性相关。D-1553是由益方生物自主研发的一款新型、高效的KRAS G12C抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRASG12C突变蛋白，使其处于失活状态。

D-1553是一种强效选择性KRAS G12C抑制剂。相比其他KRAS G12C抑制剂（sotorasib, adagrasib），D-1553对GDP结合状态的KRAS G12C突变蛋白具有更强的结合能力，从而使KRAS G12C锁定在非活化状态，并阻断KRAS通路的信号转导。

在细胞实验中，D-1553可选择性抑制KRAS G12C突变细胞系的细胞生长（肺泡细胞癌SW1573细胞系除外），且在多数细胞中该抑制作用比sotorasib和adagrasib略强。

在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NCI-H358）、胰腺癌（MIA PaCa-2）、结直肠癌（SW837）和肺腺癌（NCI-H2122）异种移植模型小鼠实验中，D-1553单药使荷瘤小鼠体内的肿瘤体积显著缩小，展现出强效的抗肿瘤作用（见图1A-D）；同时在一系列人类来源的（KRAS G12C突变的肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌）异种移植模型中，也观察到D-1553（60 mg/kg）使小鼠肿瘤消退（见图1E）；而在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌异种移植模型小鼠中，D-1553联合化疗或靶向治疗（如MEK抑制剂曲美替尼、SHP2抑制剂RMC-4550、或卡铂）具有比单药更强的肿瘤抑制作用（见图2）。

图1 D-1553强效抑制KRAS G12C异种移植模型体内肿瘤生长

图2 D-1553联合化疗或靶向药物在KRAS G12C突变的细胞系异种移植模型中的抗肿瘤作用

研究结论：

D-1553是一种强效的、选择性KRAS G12C抑制剂，在体外和体内的临床前研究中均显示出对肿瘤生长的抑制作用，为其临床开发提供了证据支持。目前，一项在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中评价D-1553有效性的临床II期试验正在进行中（NCT04585035）。

资料来源：

益方生物KRAS G12C抑制剂D-1553临床前研究数据发表于Cancer Science

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