2023最新综述：晚期胆道癌靶向和免疫治疗现状及新进展！

胆道恶性肿瘤（BTC）较为罕见，可分为4种主要亚型：肝内胆管癌，肝外胆管癌，肝门部胆管癌和胆囊癌。在精准肿瘤学时代，NGS技术的发展促进了对这些亚型的分子特征的了解。靶向药物的开发，改变了BTC患者的预后。此外，随着免疫检查点抑制剂的开发，以及对肿瘤免疫原性的了解更加深入，开展了免疫治疗临床试验。迫切需要开发能够预测免疫治疗疗效的生物标志物。本文回顾了BTC相关靶向治疗和免疫治疗的最新数据，讨论了BTC治疗的未来趋势。

背 景 

胆道恶性肿瘤（BTC）较为罕见，据估计，2022年，美国新发病例和死亡病例分别为12130例和4400例。BTC确诊患者通常年龄较大，中位年龄在70至72岁之间，东南亚人群的发病率更高，主要与麝猫后睾吸虫和华支睾吸虫感染有关。与所有BTC密切相关的是胆管癌（CC），一种来源于腺体细胞（腺癌）的肿瘤，可分为4种主要亚型：肝内胆管癌（IHCC）、肝外胆管癌（EHCC）、肝门部胆管癌（Klatskin肿瘤）和胆囊癌（GB）。其他较少见的亚型包括肉瘤、淋巴瘤和小细胞癌，这些亚型通常不包括在统计数据中。尽管可能因亚型而异，尽管最近治疗取得了进展，BTC患者的预后仍然较差，局部和远处转移IHCC的5年相对生存率分别为24%和2%，局部和远处转移EHCC分别为17%和2%。

BILCAP试验数据显示，局部BTC的治疗以根治性手术±卡培他滨辅助治疗为主，意向治疗人群无复发生存期（RFS）获益，OS未获益。早期疾病患者的治愈率为60%-70%，淋巴结阳性和R1切除等因素与RFS和OS较短相关。然而，约60%-70%的患者在诊断时表现为转移性或不可切除疾病，其主要治疗选择包括全身性治疗或必要时的姑息性局部治疗。基于ABC-02试验数据，全球治疗指南将吉西他滨联合顺铂（GemCis）作为标准一线治疗方案。该研究显示，联合治疗组的OS优于吉西他滨组（11.7 m vs. 8.1 m，HR 0.64，p<0.001），没有额外显著毒性。最近，根据TOPAZ-1试验的数据，在GemCis中加入度伐利尤单抗被认为是标准一线治疗方案。SWOG-1815试验探索了另一种三药联合方案，然而，没有显示出与含免疫药物的方案相同的益处。该研究显示，在新诊断的晚期BTC患者中，与单独使用GemCis相比，在GemCis中添加nab-紫杉醇未显著改善总生存期和无进展生存期。

二线治疗面临困境，既往研究显示，中位OS（mOS）为7.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.2个月，不过，近年来，随着对肿瘤特征的了解和靶向治疗的发展，取得了显著进展。如果没有发现可靶向治疗突变，主要有2种标准化疗方案：FOLFOX或脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶（5FU）和亚叶酸钙（LV）。FOLFOX治疗得到了ABC-06发表数据的支持。这项III期随机试验显示，在既往接受GemCis治疗的患者中，与积极症状控制治疗相比，FOLFOX改善了OS（6.2 m vs. 5.3 m，HR 0.69，p = 0.031）。IIb期NIFTY试验将既往接受过GemCis治疗的患者随机分配接受5FU、LV和脂质体伊立替康，或5FU/LV治疗。实验组的中位PFS较长（7.1 m vs. 1.4 m，HR 0.56，P = 0.0019），但严重不良事件（AE）发生率较高，尤其是中性粒细胞减少症。

随着NGS在胆道恶性肿瘤中更为广泛的应用，靶向治疗作为晚期患者治疗选择，已得到越来越多的研究。在BTC患者中，TP53、CDKN2A/B、KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDH1/2、FGFR2、BRAF、PIK3CA和NTRK突变频率较低（<5%）。如前所述，不同BTC亚型的突变谱存在差异。例如，BAP1、CDKN2A、ARD1A、FGFR1-3和MET突变更常见于IHCC，KRAS突变最常见于EHCC，TP53、PIK3CA、HER2、BRAF和EGFR突变更常见于GB。此外，存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHCC独有的。

本文回顾了BTC治疗的最新进展（表1），描述了作用机制，讨论了迄今为止发表的主要临床试验。

表1. 晚期BTC相关试验

FGFR 

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族由4个含有细胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜受体组成（FGFR5是FGFR1的共受体，不含细胞内结构域受体），由成纤维细胞生长因子（FGFs）介导，是器官系统的重要信号通路，调节细胞增殖、血管生成、迁移和DNA修复（图1）。

图1. FGFR通路

4853例实体瘤的NGS结果显示，7.1%存在FGFR变异，其中一半以上是扩增（66%），其次是突变（26%）和重排（8%）。FGFR变异在尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、肺鳞癌（13%）和卵巢癌（9%）中发生率较高，提示在多种肿瘤亚型中，靶向FGFR可能是一种有治疗策略。在CC中，融合发生率较高（3.5%），主要为FGFR2融合，可见于多达16%的肝内肿瘤。扩增和激活突变在胆管癌中的发生率分别为2.6%和0.9%。一项回顾性研究评估了FGFR变异CC的临床和分子特征，发现女性患者居多，平均年龄为57岁，肝内病变多达95.6%。大多数为早期患者（I或II期），FGFR2融合发生率最高（68%），其次是FGFR2突变（22%）。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1（28.3%），与非BICC1融合相比，接受选择性FGFR抑制剂治疗的BICC1融合患者ORR较高（42.9% vs. 30.8%）。FGFR变异肿瘤的演化更为惰性。基于FGFR变异发生率较高，以及靶向FGFR的可能性，在过去几年中，已经开展了几项FGFR变异BTC治疗相关临床试验。

II期FIGHT-202试验评估了佩米替尼（pemigatinib）用于FGFR2融合或重排CC患者二线治疗的疗效，结果显示ORR为35.5%，mOS为21.1个月，因此或可作为铂类方案经治进展患者的一种选择。考虑到这些有希望的结果，III期FIGHT-302研究将很快带来佩米替尼vs标准一线治疗方案GemCis在晚期疾病患者中的疗效数据。一项II期试验探索了另一种FGFR抑制剂——英菲格拉替尼（infigratinib），该试验仅纳入了FGFR2融合或重排IHCC患者，发现mOS为12.2m，ORR为23%，于2021年5月获得FDA加速批准。厄达替尼（erdafitinib）是一种泛FGFR抑制剂，于2019年被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性FGFR3或FGFR2变异的尿路上皮癌，最近也在CC中得到了研究。Feng等人在ASCO 2022上展现了IIa期LUC2001试验的最新数据，该试验筛选了232例经治晚期CC患者，39例携带FGFR变异（16.8%），22例（9.5%）符合厄达替尼治疗条件。中位随访22.4个月后，ORR为40.9%，mOS和mPFS分别为40.2个月和5.6个月。

derazantinib和futibatinib是新的FGFR抑制剂，最近，有研究探索了其在携带FGFR变异的CC患者中的疗效。2022 ASCO胃肠道肿瘤研讨会公布了II期FIDES-01试验的数据，该试验中，28例患者接受了强效抗FGFR 1-3口服激酶抑制剂derazantinib治疗。≥1线标准化疗后进展的FGFR突变或扩增的IHCC患者，DCR为75.7%，mPFS和mOS分别为8个月和16个月。此外，所有患者，无论变异类型如何，均观察到具有临床意义的抗肿瘤功效。futibatinib，一种高度选择性和不可逆FGFR 1-4抑制剂，也显示出有意义的结果，DCR为78.6%，ORR是derazantinib的两倍（42% vs. 21%）。此外，最新数据显示，mPFS和mOS分别为9个月和21.7个月。

HER2/ERBB2 

人表皮生长受体2（HER2）是由ERBB2基因（位于17号染色体）调节的跨膜糖蛋白，在调节细胞增殖方面起着重要作用。HER2扩增会导致HER2过表达，引起肿瘤发展，提示预后较差，复发风险较高，生存期较短。在乳腺癌和胃癌中，不同的HER2靶向药物已确立为有效的标准治疗方案，疗效较好，延长了患者总生存期，并且安全性较高。

HER2扩增可见于约30%的乳腺癌和22%的胃食管癌，被认为是致癌驱动因素，使得新药纳入其他肿瘤的治疗，如结肠癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和BTC。约57%的胆道肿瘤IHC显示HER2过表达，EHCC、GB和Vater壶腹癌分别有5%、16%和12%，而IHCC HER2呈低表达或表达缺失。此外，5.6%的BTC患者FISH显示HER2扩增，其中67%的患者HER2 2+，100%的患者3+。Mondaca等人分析了517例BTC患者的NGS结果，发现5.4%的患者存在ERBB2变异，其中2.7%的患者存在HER2扩增，2.3%存在ERBB2突变，0.4%同时存在扩增和突变。此外，与EHCC（7.5%）和IHCC（2.2%）相比，ERBB2变异在GB（12.6%）中的发生率显著更高。ERBB2变异的患者同时存在其他变异，如7%存在微卫星高度不稳定（MSI-H），54%存在TP53突变，21%存在PIK3CA突变，与未发生ERBB2变异的患者相比，均显著更高。KRAS扩增/突变是HER2靶向治疗耐药的潜在机制，在ERBB2变异患者中发生率较低（7% vs 16%，p = 0.2866），突出了该通路在BTC中的相关性。

HER2过表达的BTC侵袭、增殖、转移能力更强，对化疗较不敏感，预后较差。HER2过表达导致几个下游信号通路，如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路，其中HER2异二聚化最重要。这种上调也与更差的结局有关。约85%的EHCC表达AKT，由磷酸化的哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）激活。同源张力蛋白磷酸酶（PTEN）基因抑制PI3K/AKT通路，降低细胞周期蛋白D1的水平，干扰细胞周期的G1期，极大地影响存活。该通路是几种在研药物的靶点。

SUMMIT试验是一项II期“篮子”研究，纳入了携带体细胞HER2变异的患者接受奈拉替尼（一种不可逆的泛HER2酪氨酸激酶）治疗，其中25例BTC患者的mPFS（2.8个月）、mOS（5.4个月）和ORR（12%）得到改善。另一项篮子试验MyPathway纳入了39例HER2扩增/过表达的经治BTC患者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，治疗耐受性良好，ORR为23%，PFS为4个月，mOS为10.9个月。

近年来，靶向HER2变异的新疗法——抗体-药物偶联物（ADC），显示出有希望的结果。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向HER2抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，ASCO 2022的首次数据显示，在HER2 阳性（IHC 3+、IHC 2+/ISH+）和HER2低表达（IHC/ISH为0/+、1+/+、2+/−）BTC患者中疗效较好。HER2+患者的ORR为36.4%，DCR为81.8%，mPFS为4.4个月，mOS为7.1个月。HER2低表达患者也取得了令人鼓舞的结果，ORR和DCR分别为12.5%和75.0%，mPFS和mOS分别为4.2个月和8.9个月。然而，需要强调的是，该药物与3-4级事件的高发生率（81.3%）有关，25%进展为间质性肺疾病（ILD），一种已知的T-DXd风险，导致该队列2例患者死亡。

有研究探索了Zanidatamab（ZW25），一种新型靶向HER2双特异性抗体，用于HER2过表达晚期BTC患者二线治疗的疗效。ORR为47%，安全性较高，未出现任何3级不良事件。此外，2b期试验HERIZON-BTC-01（NCT04466891）评估了该药物在先前至少接受过一线含吉西他滨的全身化疗的患者中的疗效，有望取得令人鼓舞的结果。此外，2b期篮子试验ZW25-201试验（NCT03929666）将评估Zanidatamab联合研究者选择化疗用于胃肠道肿瘤一线治疗的疗效。

IDH1 

IDH1和IDH2是细胞代谢、氧化还原状态、表观遗传调控和DNA修复的关键蛋白。突变的IDH蛋白导致异常的酶活性，使其将α-酮戊二酸（αKG）转化为2-羟基戊二酸（2HG），从而抑制多种αKG依赖性双加氧酶的活性。这种抑制导致细胞分化、存活、细胞外基质成熟的改变，在同源重组修复机制的抑制中起着主要作用（图2）。临床前数据表明，IDH1突变（mIDH1）通过产生2HG和抑制肝细胞特性和静止调节因子HNF-4α来阻断肝祖细胞进行肝细胞分化，从而影响肝祖细胞分化和增殖（图2）。

图2. IDH野生型正常细胞与IDH突变型癌细胞的差异

mIDH1在IHCC患者中相对常见。最近，一篇综述对45项研究进行了系统分析，报告了5393例CC患者样本的mIDH1频率，IHCC为13.1%，而EHCC为0.8%（p < 0.0001）。亚洲中心IHCC患者的突变频率（8.8%）显著低于非亚洲中心（16.5%），特别是美国（18%）。然而，本综述缺乏统计学功效，无法得出该突变频率与性别和年龄的相关性。此外，mIDH1 IHCC最常见的共突变包括富含AT的相互作用结构域蛋白1A（ARID1A）、BRCA1相关蛋白1（BAP1）（缺失或突变）和多溴蛋白1（PBRM1）。

Ivosidenib是一种靶向mIDH1的强效小分子抑制剂，首先获批用于治疗晚期急性髓系白血病患者。在该药物治疗经治IDH1突变晚期CC患者的阳性I期剂量递增和扩展研究后，一项III期随机试验（ClarIDHy）进一步评估了该药物。Abou-Alfa等人描述了185例IDH1突变胆管癌患者的治疗疗效，这些患者的晚期疾病经多达二线治疗后进展。患者被随机分配到ivosidenib组或安慰剂组，实验组的PFS改善（中位2.7 m vs. 1.4 m，HR 0.37，单侧p<0.0001），安全性可耐受。到目前为止，这是第一项也是唯一一项证明靶向IDH1治疗为此类患者带来临床获益的多中心、随机III期试验。提高IDH1抑制剂有效性的一种潜在策略是与其他药物（如免疫药物）联用。鉴于此，有研究评估了IDH1抑制剂olutasidenib联合或不联合其他药物（如纳武利尤单抗（NCT03684811））在IDH1突变实体瘤中的疗效。一项II期研究探索了PARP抑制剂奥拉帕利在IDH1或IDH2突变CC患者中的表现（NCT03212274）。

BRAF 

BRAF基因编码一种细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节丝裂原活化蛋白激酶信号通路起关键作用。BRAF基因突变在BTC中的发生率为5%-7%，仅考虑IHCC时发生率更高，最常见的BRAF突变之一是BRAF V600E。该错义突变导致密码子600的氨基酸缬氨酸被谷氨酸替代，是I类BRAF突变，通过刺激BRAF的单体活化表现出强大的激酶活性，导致MAPK通路活化。IHCC如果存在BRAF V600E突变，与切除时肿瘤分期较高、淋巴结受累可能性较高以及远期OS较短有关。

首先对携带该突变的肿瘤进行BRAF抑制剂单药治疗，然而，安全性可疑且未获得持久缓解，因此试验将该类药物与MEK抑制剂联合使用。与单一BRAF抑制剂相比，BRAF和MEK抑制剂联合使用可延长PFS和OS，该联合疗法因此成为BRAF V600E突变患者的标准治疗方案。

ROAR是首个纳入BRAFV600E突变BTC患者的前瞻性篮子试验，患者分别接受BRAF和MEK抑制剂达拉非尼和曲美替尼治疗。43例既往至少接受过一线治疗的不可切除、转移性或局部晚期BTC患者，ORR为47%，安全性可控。此外，FDA最近批准这些药物用于治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤。

免疫检查点抑制剂 

近年来，作用于免疫检查点的单克隆抗体的开发改变了实体瘤治疗范式。例如，靶向膜蛋白程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抗体，该通路与具有细胞毒性能力的活化T细胞相关逃避和耐受机制有关。此外，免疫联合化疗可能是克服晚期BTC治疗困境的一种方法。一些研究表明，化疗可能会上调检查点表达，改变免疫细胞浸润。化疗不仅通过诱导免疫原性细胞死亡来促进肿瘤免疫，还通过破坏肿瘤使用的逃避免疫识别策略起作用。

关于BTC，TOPAZ-1试验的第一次中期分析结果在2022 ASCO胃肠道肿瘤研讨会上公开，后来发表在《新英格兰医学杂志》上，对比了度伐利尤单抗（抗PD-L1）联合GemCis与GemCis联合安慰剂作为一线治疗的疗效。在纳入685例未经治疗的转移性BTC患者后，在最近一次更新中，与单独化疗相比，在GemCis中加入ICI导致mOS（12.9 m vs. 11.3 m，HR 0.76）、PFS（HR 0.75，p = 0.001）、ORR（26.7% vs 18.7%）和缓解持续时间改善，安全性可控。

关于二线治疗，帕博利珠单抗（抗PD-1）是经治微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺陷（d-MMR）患者的一种选择。该ICI的使用依据的是KEYNOTE-158数据，该研究表明，该药物为MSI-H或d-MMR实体瘤患者带来获益，无论原发部位如何，因此于2017年5月23日，成为获得FDA批准用于泛癌种适应症的首个药物。然而，MSI-H/d-MMR在BTC中并不常见，MSI-H在GB和EHCC中的发生率各为5%，在IHCC和壶腹癌中各为10%。

最近，Kim等人发表了纳武利尤单抗治疗54例≥1线治疗后进展BTC患者的数据，ORR为11%，DCR为50%，所有对治疗有反应的患者都携带pMMR。意向性治疗人群的mPFS为3.68个月，mOS为14.28个月。进行生物标志物分析，发现肿瘤PDL1表达与PFS延长显著相关，阈值分别为≥1%和>10%，但与OS无关。还评估了肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）PD1表达的潜在预后价值，但未获得与临床结果的相关性，即使将该生物标志物与肿瘤PD-L1表达相结合。

ICI生物标志物 

使用有效的能够预测免疫治疗耐药性或敏感性的预后标志物，可以筛选出能从特定的新辅助或辅助治疗中获益的患者。一项研究试图通过DNA甲基化，RNA表达和免疫组化分析来确定BTC样本的免疫反应模式。富含T淋巴细胞的样本与炎性和免疫检查点通路的激活相关，导致更优生存和对ICI更高的敏感性。相反，M2巨噬细胞浸润的肿瘤微环境降低了MHC I类和β2-微球蛋白的缺失，CD8 T细胞的缺失导致免疫沉默的肿瘤。

肿瘤突变负荷（TMB）和MSI是重要的ICI疗效相关标志物，可以预测几种肿瘤对治疗的潜在耐药性。一项中国研究纳入了432份胃肠道肿瘤样本（其中4份为胆囊和胆道恶性肿瘤），发现染色体不稳定率较低（18%），TMB也较低，不到3%的BTC TMB＞15个突变/Mb，与先前研究数据一致。

NGS分析显示，DNA修复基因（ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，FANCA，MLH1，MSH2，PALB2和POLE）和看护基因（BAP1和TP53）突变在GBC患者中的发生率分别约为14%和63%。携带这些基因突变的患者TMB较高（≥19.5个突变/Mb），PD-L1阳性（16%），尽管大多为低表达。DNA聚合酶（POL）基因体细胞和胚系突变，特别是POLE和POLD1核酸外切酶结构域（EDM）突变，在子宫内膜癌和结肠癌中更为常见。这些突变与超突变表型、高TMB和免疫检查点抑制剂上调有关。然而，一些POLE EDM突变患者具有超突变和MSS表型。

据报道，9.1%-72.2%的BTC患者PD-L1表达，PD-L1是一种与免疫治疗起作用方式直接相关的膜蛋白，可增强对癌细胞的免疫应答。此外，尽管免疫治疗获批用于晚期患者，无论PD1/PD-L1表达如何，但较高的PD-L1表达与免疫治疗应答相关，在BTC中也是如此。然而，尽管PD-L1用作疗效相关标志物有依据，仍需要大量研究证实。另外，肺癌数据显示，低PD-L1拷贝数肿瘤与PD-L1表达较低、PD-L1肿瘤细胞染色较少、免疫冷肿瘤微环境相关，因此可能导致免疫治疗疗效较差。

EGFR 

EGFR是一种重要的跨膜酪氨酸激酶，参与激活RAS/RAF/MAPK和AKT/mTOR信号通路，这些通路与细胞增殖和细胞死亡直接相关。对于包括非小细胞肺癌和结肠癌在内的多种肿瘤，使用酪氨酸激酶抑制剂（如奥希替尼和厄洛替尼）或抗体（如西妥昔单抗和帕尼单抗）抑制EGFR已成为广泛研究且可靶向用药的靶标。

EGFR表达可能因分析方法而异。Shafizadeh等人对BTC样本进行了免疫组化检测，发现约59%的样本EGFR中等或强（+2/+3）表达，在EHC、IHC和GB中的发生率分别为68%、58%和33%。使用FISH检测，发现46%的样本EGFR基因拷贝数增加。EGFR表达患者的5年生存率更低（20% vs 60%）。

鉴于EGFR在BTC中的高发生率和预后影响，几项研究评估了靶向EGFR治疗的疗效，包括酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）或单克隆抗体（EGFR-mAbs）。尽管这些靶向药物在几种癌种（NSCLC、结肠癌、头颈癌）中显示出有希望的结果，但在BTC中疗效不显著。BINGO试验是一项随机II期试验，评估了西妥昔单抗（EGFR-mAbs）联合吉西他滨和奥沙利铂在局部晚期（不可切除）或转移性BTC患者中的疗效。与单独化疗相比，添加TKI并未显著改善无进展生存期（6.1 vs 5.5个月）、总生存期（11 vs 12.4个月）或客观缓解率（24% vs 23%）。此外，抗体组还报告了严重不良事件。PICCA试验评估了根据KRAS野生型分层时吉西他滨和顺铂联合帕尼单抗方案的疗效，取得了类似的结果。与TKI厄洛替尼联用的疗效，虽然实验组客观缓解率显著较高（30% vs 16%，p = 0.005），但无进展生存期（5.8 vs 4.2个月，p=0.087）和总生存期（9.5 vs 9.5个月，p = 0.611）未显著延长。

由于缺乏数据表明靶向EGFR治疗（TKI或抗体）显著改善EGFR过表达BTC的客观缓解率、无进展生存期和总生存期，因此尚未纳入治疗选择。

CAR-T细胞 

嵌合抗原受体（CAR）是一种新型免疫疗法，证据表明，可以治疗血液系统恶性肿瘤，并在实体瘤中得到了广泛的研究。该疗法收集患者T细胞，然后将其进行基因工程改造，以表达能够识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的嵌合抗原受体（CAR-T细胞）。一旦注入患者体内，这些修饰的细胞就可以靶向并破坏癌细胞。

CAR-T细胞疗法靶向胆道恶性肿瘤（BTC）细胞表面的各种受体。例如，一项I期试验评估了EGFR特异性CAR-T细胞疗法在19例化疗难治性不可切除或转移性BTC患者中的疗效。在输注nab-紫杉醇和环磷酰胺调节性治疗后，10例患者疾病稳定，1例完全缓解，无进展生存期为4个月。主要副作用包括发热、淋巴细胞减少和血小板减少，与调节性治疗相关。

Feng等人的I期研究探索了CART-HER2免疫疗法在11例HER2表达的BTC或晚期/转移性胰腺癌患者中的疗效。结果令人鼓舞，中位无进展生存期为4.8个月。还使用CAR-T细胞疗法探索了其他靶点，如间皮素、CD133、Claudin 18.2和MUC-1，在BTC和其他实体瘤患者中取得了有希望的结果。

讨 论 

在过去几年中，精准肿瘤学的进步推动了免疫和靶向治疗的发展，改变了癌症治疗范式。在可能的情况下，了解肿瘤驱动突变，或影响肿瘤微环境及对免疫治疗反应的特征，改变了转移性疾病的治疗，从人群的角度转变为针对每个患者和肿瘤的个体化治疗。表1列出了BTC的主要治疗选择。

使用NGS能够了解肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星状态和突变等特征，这引出了应何时进行检测的问题，因为检测费用较高。除了检测的高成本外，在许多国家，NGS不在保险范围内，这对其广泛应用造成了重要障碍。因此，只有能够承担检测费用的人群将从中获益。考虑到BTC中，并非所有突变都有相应靶向疗法，且靶向疗法仅限于转移性疾病的二线治疗。有理由认为，未来将探索这些药物用于一线治疗，包括局部疾病，因为与标准治疗相比，疗效较好，因此NGS对于晚期患者的治疗选择至关重要。表2展示了BTC中受到关注的可靶向治疗的高频变异。然而，虽然TOPAZ-1中关于疗效预测生物标志物的数据不可及，但有研究表明，在某些肿瘤类型中，高TMB可能与ICI疗效较好相关，因此在诊断转移性疾病时进行这些检测是合理的。然而，缺乏可靠的BTC ICI疗效生物标志物相关信息，表明对获益相关生物标志物进行分析很重要。

表2. BTC中受到关注的可靶向治疗的高频变异

了解BTC的分子谱可指导个体化治疗并提供预后信息。Javle等人发表的一项研究显示，携带TP53和KRAS突变的IHCC患者的OS明显较差。该研究还表明，与标准方案相比，接受FGFR靶向治疗的FGFR突变患者OS更长，并且IHCC的靶向治疗与OS更长相关（p=0.07）。

与化疗相比，靶向治疗作为二线或以上治疗，ORR和疾病控制率（DCR）始终更高，例如，使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF突变患者的DCR超过对照组两倍。此外，靶向HER2变异的疗法带来显著获益。新型药物ADC正在改变分析HER2阳性肿瘤的方式，因为即使是HER2低表达的患者也可能获益显著。然而，尽管这种新药取得了令人鼓舞的初步结果，但复杂的安全性，以及导致死亡的ILD等并发症的高发生率，可能是一项挑战。

关于一线治疗，在常规化疗中加入度伐利尤单抗使总体OS延长1.3个月，差异具有统计学意义。值得注意的是，实验组与BTC标准治疗方案顺铂加吉西他滨进行了比较，大约一半的人群MSI状态未知，并且在维持治疗6个月后曲线显示出更大的差异。关于二线免疫治疗，仍然没有与化疗对比的随机III期研究，基于泛癌种研究，帕博利珠单抗仅获批用于MSI-H或dMMR肿瘤患者，这类患者人数较少。此外，尽管纳武利尤单抗研究进行了疗效相关生物标志物分析，但缺乏明确可靠的生物标志物可以预测ICI在该人群中的疗效。

结 论 

总之，在过去几年中，BTC的治疗不断发展，NGS和分子生物学的发展使人们能够更好地了解该疾病。靶向治疗和免疫治疗正在逐渐改变转移性BTC患者的治疗范式，尽管大多数试验都是II期试验。未来需要开展基于生物标志物的III期研究，探索一线治疗，筛选出最有可能获益的患者。很快，这些问题的答案可能会使转移性患者和局部晚期疾病患者受益，从而为治愈这种具有挑战性的疾病带来更大的可能。

参考文献：

Queiroz, M.M.; Lima, N.F., Jr.; Biachi de Castria, T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers 2023, 15, 1970. https://doi.org/10.3390/ cancers15071970