厉害了！不限瘤种，疾病控制率将近90%

KRAS-G12C

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，分别定位于人的第11、12和1号染色体上，其中以KRAS最为常见，约占85%。KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。目前在多种肿瘤类型中检测到KRAS基因突变。如头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌、胰腺导管腺癌、直肠癌、黑色素瘤以及膀胱尿路上皮细胞癌等。

全球范围内，KRAS突变阳性癌症的发病人数呈上升趋势，2016年至2020年，发病人数从180.0万人增长至200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人，于2030年增长至256.0万人。根据国内流行病学调查，排名前三的KRAS阳性癌症分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自2016至2020年，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长至47.7万人，并预计于2025年达到55.8万人，于2030年达到64.1万人。

全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数 (数据来源：弗若斯特沙利文)

KRAS G12C是在第12个密码子处有甘氨酸至半胱氨酸替代物的单点突变，该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。根据弗若斯特沙利文的数据，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从27.0万人增长至30.0万人，并预计于2025年增长至34.1万人，于2030年增长至38.5万人。  

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率  

携带KRAS基因突变的恶性肿瘤患者，多提示不良预后，因此，作为第一个被发现的驱动基因突变，针对这一靶点的有效靶向药物需求一直未在一线临床中被满足。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为是难以成药。直到Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出现，为众多肿瘤患者带来了生的曙光。  

2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的晚期至少接受过一种前期全身性治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。  

该适应症的批准，是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。  

AMG510用于治疗KRAS G12C结直肠癌（CRC）的试验也正在进行中。2020 ASCO上，报告了MG510治疗结直肠癌的Ⅰ期数据，42名先前接受过标准治疗方案的受试者接受AMG510治疗，ORR和疾病控制率达7.1%和76.2%。在2022 ESMO上，报告了AMG501联合帕尼单抗（一种 EGFR 抗体）的Ⅰb期剂量扩展队列研究，40名患者的ORR达30%，DCR达90%，mPFS达5.7m。总的来看，Sotorasib联用方案的缓解率较单药方案提升方案值得期待。  

2023年1月，一项发表在NEJM上的CodeBreaK 100临床试验也证实sotorasib针对KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者也有良好的疗效。Sotorasib单药方案在重度经治KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性。研究共招募了38位患者，其中55%的人在初次诊断时即为IV期，全部患者均存在转移性病灶。从结果上来看，患者ORR为21.1%，DCR为84.2%，DOR为5.7个月，在中位随访16.8个月中，患者的mPFS为4.0个月，36.1%的患者超过6个月，中位OS为6.9个月，19,6%的患者超过12个月，79%的患者肿瘤都有不同程度的缩小。该研究结果为Sotorasib的临床活性提供了循证医学证据，表明KRAS靶向治疗是晚期胰腺癌的可行治疗策略。  

FDA还批准第二款针对Kras-G12C突变的靶向药物Adagrasib（MRTX849）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。  

目前，2023年NCCN非小细胞肺癌和2023CSCO非小细胞肺癌指南也推荐Sotorasib和Adagrasib用于KRAS G12C突变的二线或后续治疗。  

2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南  

初此之外，根据 2023年4月ASCO全体会议上提交的2 期KRYSTAL-1研（NCT03785249）的最新数据，Adagrasib（Krazati，MRTX849，阿达格拉西布）单药治疗在KRAS G12C突变实体瘤患者中显示出临床活性和可控的安全性。  

KRYSTAL-1试验（NCT03785249）是一项多中心、单臂、开放标签的试验，旨在评估 MRTX849（Adagrasib）在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、代谢物、药效学和临床活性。  

研究纳入了组织学确证的KRAS G12C突变、不可切除或转移性实体瘤患者（不包括CRC和NSCLC），这些患者没有其它有效的治疗手段，ECOG评分 0-1 分。研究的主要终点是ORR（基于RECIST v1.1标准），次要终点包括：DOR、PFS、OS和安全性。入组患者每日口服两次adagrasib，剂量为600 mg。

KRYSTAL-1试验实体瘤队列研究设计  

共计63例患者接受了至少1剂adagasib治疗。其中6例患者被研究评估有可测量的病灶，但独立委员会的评估认为无可测量的病灶。研究的中位随访时间为16.8个月，中位治疗持续时间为6.6个月。患者的中位年龄为65岁，既往全身性治疗的中位线数为2。该队列包括以下肿瘤类型的患者：胰腺癌(n = 21)，胆道癌(n = 12)，阑尾肿瘤(n = 10)、卵巢癌(n = 5)，未知的主癌症(n = 4)、胃食管结/食道癌(n = 4)，子宫内膜癌(n = 3)，小肠癌(n = 3)，乳腺癌(n = 1)，和胶质母细胞瘤(n = 1)。数据截止时，49患者停止治疗，主要是由于疾病进展(n = 30)，健康恶化(n = 9)，与治疗无关的紧急不良事件(n = 4)、退出(n = 3)和死亡(与治疗无关;n = 3)。  

患者中位年龄为 65 岁（范围21-89岁），ECOG评分分别为 0 分（37.5%）和 1 分（60.9%），患者既往接受治疗的中位数为2线（范围0-7），大多数患者既往接受2 线治疗（35.9%）。因基线没有可评价病灶6名患者被排除在疗效分析之外。  

研究基线数据

结果显示：在 1/2 期研究中接受Adagrasib的实体瘤患者（n = 57），不包括结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC），盲法独立审查中心认证（BICR）的客观缓解率（ORR）为35.1%。所有反应均为部分缓解。截止到 2022 年 10 月 1 日，中位随访 16.8 个月，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月（95% CI，5.3-8.6）。6 个月和 12 个月PFS分别为 56.5% 和 17.7% 。中位总生存期（OS）为 14.0 个月（95% CI，8.5-18.6），6 个月和 12 个月的OS率分别为 84.0% 和 53.5% 。中位缓解持续时间为 5.3 个月，中位至缓解持续时间为 1.4 个月，8.8% 的患者病情进展。疾病控制率（DCR）为 86.0% ，50.9% 的患者病情稳定。

胰腺导管腺癌（PDAC）患者（n=21）确证ORR为33.3%，DCR为81.0%，mPFS为5.4个月（95% CI，3.9-8.2），mOS为8个月（95% CI，5.2-11.8）。PDAC患者的6个月PFS率为 49.3% 。6个月和1年的OS率分别为 69.7%和14.0% 。  

PDAC患者的PFS（左）和OS（右）  

BTC患者（n=12）确认的ORR为41.7%，DCR为91.7%。mPFS为8.6个月（95% CI，2.7-11.3），6 个月和1年的PFS率分别为 58.3% 和14.6% 。mOS为 15.1 个月（95% CI，8.6-不可估计），6个月和1年的OS率为 100% 和87.5% 。  

BTC患者的PFS（左）和OS（右）  

其他肿瘤，卵巢(2/4;50.0%)、原发灶不明(1/4;25.0%)、胃食管结合部/食管(n = 1/3;33.3%)、子宫内膜(2/3;66.7%)、小肠(1/2;50.0%)、乳腺(1/1;100%)。7例阑尾癌患者(包括6例阑尾黏液性腺癌)未观察到客观缓解：6例(85.7%)患者病情稳定。  

在安全性分析的63例患者中，96.8%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件，25.4%的患者报告了3级trae。无5级trae发生。最常见的任何级别trae(发生于≥20%的患者)包括恶心(49.2%)、腹泻(47.6%)、疲劳(41.3%)和呕吐(39.7%)。最常见的3级trae(≥5%的患者)包括疲劳(6.3%)和QT间期延长(6.3%)。25例患者(39.7%)降低剂量，28例患者(44.4%)中断给药。但没有患者因药物导致停药。

目前国内尚未有KRAS G12C抑制剂获批，KRAS G12C突变的实体瘤目前尚无标准治疗方案。目前临床治疗方案包括化疗及免疫治疗等，但由于该类治疗不直接针对KRAS G12C靶点，治疗效果有限。总的来看，晚期KRAS G12C突变的实体瘤患者对KRAS G12C抑制剂有着迫切需求。

全球在研KRAS G12C药物一览   数据来源：CDE、ClinicalTrials