全球大型3期试验结果出炉！替雷利珠联合化疗或成食管癌一线治疗方案

食管癌是全球第10大常见癌症，也是第6大癌症死亡原因。对于晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，推荐的一线治疗通常是含氟嘧啶或紫杉醇的铂类(顺铂或奥沙利铂)方案。然而，所获得的获益通常不令人满意，中位总生存期很少超过10个月。 与化疗相比，抗pd -1抗体联合化疗作为食管鳞状细胞癌的一线治疗具有更好的总生存获益。越来越多的证据表明，不同类型的细胞毒性药物在诱导免疫原性细胞死亡和与免疫治疗协同的能力方面存在潜在差异。近期，柳叶刀肿瘤学子刊公布了有关单抗联合化疗治疗食管癌的全球3期临床试验的结果，这一结果将使替雷利珠单抗联合化疗纳入食管癌一线治疗方案成为可能。今天，让我们跟随小编来一起回顾一下这项充满惊喜的3期试验，并阐述它将带来何种意义。

晚期食管癌的免疫+化疗方案

超过三分之二的食管癌患者被诊断为晚期或转移性疾病，有区域淋巴结转移的5年生存率为26%，有远处转移的5年生存率为5%。食管鳞状细胞癌约占所有食管癌的90% 。既往研究表明，抗pd -1治疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线或更后线治疗提供了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。然而，研究者没有发现支持抗pd -1一线治疗的出版物，化疗仍然是晚期食管鳞状细胞癌的标准一线治疗选择，尽管仅提供短期总生存获益。全球性3期KEYNOTE-590和CheckMate 648试验的结果发现，帕博利珠单抗+化疗和纳武利尤单抗+化疗作为晚期食管鳞状细胞癌的一线治疗分别有显著的总生存期获益。这些结果促使研究者将抗pd -1疗法纳入这种情况下的推荐一线治疗方案。然而，这些研究仅研究了抗pd -1治疗与一种化疗方案(顺铂和氟尿嘧啶)的联合。其他双药方案(如顺铂+紫杉醇)联合抗pd -1治疗食管鳞状细胞癌的3期临床证据仅限于几乎全部在亚洲进行的研究，这可能不能代表更广泛的全球人群。

Rationa-306开展的意义

Rationa306是第一项国际性研究，根据研究者的意见和国际、当地或各国治疗指南的建议，研究抗pd -1单克隆抗体联合不同化疗方案(奥沙利铂或顺铂+氟嘧啶(卡培他滨或氟尿嘧啶)或紫杉醇的影响，从而与多个地区的真实世界医疗实践密切一致。越来越多的证据提示，细胞毒性药物的免疫刺激或调节特性存在显著差异，而关于最佳一线化疗，目前尚未达成全球共识。在RATIONALE-306中，我们观察到在不同化疗方案中，在化疗基础上加用替雷利珠单抗有总生存期获益。

Rationa306的诞生背景

食管癌临床实践指南于2021年更新，纳入了抗pd -1单克隆抗体+化疗联合方案作为晚期食管鳞状细胞癌的一线治疗方案，并推荐了帕博利珠单抗+化疗(特别是PD-L1高表达的肿瘤)和纳武利尤单抗+化疗(特别是PD-L1高表达的肿瘤)。

替雷利珠单抗是对pd -1具有高亲和力和结合特异性的人源化IgG4单克隆抗体。在一线全身化疗后出现疾病进展的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者中，替雷利珠单抗单药治疗的总生存期优于化疗。

Rationa-306试验

试验方案

本试验从亚洲、欧洲、北美和大洋洲的162个医疗中心招募了患者(附录pp 2-14)。本试验纳入年龄≥18岁、组织学确诊、不可切除、局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者，这些患者既往未接受过针对晚期疾病的全身性治疗，并且当地研究者不适合接受确定性治疗(包括手术或放疗)。如果患者既往接受过新辅助或辅助铂类化疗，则需要至少6个月的无治疗间期。

利用置换区组随机化(区组大小为4)的交互式应答技术系统将患者随机分组(1∶1)，分别接受替雷利珠单抗+研究者选择的化疗或安慰剂+研究者选择的化疗。根据研究者选择的化疗(铂类+氟嘧啶vs铂类+紫杉醇)、地区(亚洲[不包括日本]vs日本vs其他地区)和既往确定性治疗(是vs否)对随机化进行分层。研究者、患者、申办方工作人员或申办方指定人员不知晓分组情况。达到主要目的后，本研究将揭盲。

在21日周期的第1日，每3周静脉给药1次替雷利珠单抗200 mg或匹配的安慰剂，同时给予患者研究者选择的化疗二联方案。化疗方案包括铂类药物(顺铂60 ~ 80 mg/m2，第1天静脉给药或奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉给药)联合氟嘧啶(氟尿嘧啶[750 ~ 800 mg/m2，第1 ~ 5天静脉给药]或卡培他滨[1,000 mg/m2，口服，每日2次，第1 ~ 14天])或紫杉醇(175 mg/m2，第1天静脉给药)。在中国大陆、中国台湾和日本，铂类药物使用顺铂(根据当地治疗指南，不允许替代奥沙利铂)。主要重点是评估无进展生存期、总缓解率、缓解持续时间和疾病控制率。

试验主要结论

在这项对晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者开展的全球性3期研究中，中期分析时达到了总生存期这一主要终点。在总生存期方面，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗符合优效性标准，与安慰剂联合化疗相比，中位总生存期的分层HR分别为0.66和6.6个月。在所有预设的患者亚组(包括PD-L1表达、研究者选择的化疗、地理区域和种族)中均观察到总生存期获益，替雷利珠单抗+化疗组患者的研究者判定无进展生存期显著超过安慰剂+化疗组患者，研究者判定的客观缓解率显著高于安慰剂+化疗组患者。此外，替雷利珠单抗+化疗组的缓解较安慰剂+化疗组持久。

阳性结果将为晚期食管癌治疗带来哪些意义？

rationelle -306是第一项旨在研究抗pd -1单克隆抗体联合不同化疗方案的效果的全球性研究，化疗方案的选择主要基于地区偏好和研究者的判断。在本研究中，在接受氟嘧啶治疗和接受紫杉醇治疗的患者中均观察到化疗加用替雷利珠单抗的总生存获益，这为食管鳞状细胞癌患者免疫检查点抑制剂联合含紫杉类药物治疗提供了来自随机对照试验的首个全球证据。在事后分析中，根据顺铂或奥沙利铂的使用情况进一步分组时，观察到在两种含铂方案中，替雷利珠单抗+化疗的总生存期改善优于化疗。虽然奥沙利铂加氟嘧啶亚组的样本量较小，但据我们所知，这是第一个研究抗pd -1治疗联合奥沙利铂加氟嘧啶治疗食管鳞状细胞癌的临床疗效的随机临床试验，并表明其获益与其他抗pd -1联合化疗的观察结果一致。这些发现可能提供有临床意义的见解，因为奥沙利铂在美国和世界其他地区是治疗食管鳞状细胞癌的首选铂类药物。

试验总结与未来展望

与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌产生了显著且有临床意义的总生存期获益。替雷利珠单抗联合化疗的安全性可控，未发现新的安全信号。

然而，当使用多种PD-L1评分方法时，不同研究之间的数据解读存在挑战。当PD-L1表达状态通过预设的TAP评分定义时，以及在对阳性和肿瘤细胞综合评分进行的事后评估时，替雷利珠单抗+化疗组观察到类似的治疗获益。未来的研究应该进一步研究食管鳞状细胞癌中PD-L1检测的一致性，以及它们预测抗pd -1单克隆抗体治疗效果的能力，并通过进一步研究食管鳞状细胞癌的分子和免疫生物学来识别新的生物标志物，从而更好地定制治疗。

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