最大队列研究：RET融合肺癌临床生物学特征、对不同治疗反应

约1%至2%的非小细胞肺癌（NSCLC）携带RET融合。本多中心回顾性研究纳入了来自31个癌症中心的任意分期的RET阳性（RET+）NSCLC患者。分子检测包括DNA/RNA测序或荧光原位杂交。评估了患者的临床生物学特征和手术、化疗（CT）、免疫检查点抑制剂（ICB）、CT+ICB、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKi）和RET抑制剂（RETi）的治疗结局。纳入了2012年2月至2022年4月期间就诊的218例患者，中位年龄为63岁，56%为女性，93%患有腺癌，41%为吸烟者。最常见的融合伴侣是KIF5B（72%）。中位肿瘤突变负荷（TMB）为2.5（范围：1-4）mut/Mb，中位PD-L1表达为10%（范围：0%-55%）。最常见的转移部位是肺（50%）、骨（43%）和胸膜（40%）。21%的晚期NSCLC患者诊断时存在中枢神经系统转移，31%最后一次随访或死亡时存在中枢神经系统转移。含铂双药CT组的客观缓解率和中位无进展生存期分别为55%和8.7个月，单药CT组为26%和3.6个月，CT+ICB组为46%和9.6个月，ICB组为23%和3.1个月，MTKi组为37%和3个月，RETi组为76%和16.2个月。RETi组的中位总生存期长于非RETi组（50.6个月[37.7–72.1] vs 16.3个月 [12.7–28.8]，p< 0.0001）。大多数RET+ NSCLC患者表现为胸部和骨疾病，TMB低，PD-L1低表达。RETi可显著改善生存，而ICB可能对部分患者有效。

研究背景

受体酪氨酸激酶RET基因融合是致癌驱动因素，可导致组成型活性RET酪氨酸激酶，激活MAPK和PI3K致癌通路。RET融合可见于1%至2%的NSCLC（RET阳性[RET+] NSCLC）患者。由于RET融合的罕见性，对RET+ NSCLC患者临床和分子特征的了解仍然较少，需要进一步探索靶向治疗和其他治疗的临床结果。

既往研究显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKi），如卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼和索拉非尼，在RET+ NSCLC中疗效不显著。随着选择性RET抑制剂（RETi），塞普替尼和普拉替尼的出现，在早期临床研究中，晚期RET+ NSCLC的临床结果显著改善，在既往接受过铂类治疗的患者和初治患者中，肿瘤缓解率为55%至85%，中位无进展生存期（PFS）为16至25个月，这些RETi因此获得EMA和FDA批准。然而，这些RETi随机临床试验的总生存期（OS）数据尚未报告。与其他癌基因成瘾NSCLC类似，RET + NSCLC是一种“冷”肿瘤，程序性死亡配体1（PD-L1）低表达，肿瘤突变负荷（TMB）低。RET+ NSCLC小型队列或病例系列研究中免疫检查点抑制剂（ICB）疗效数据相互矛盾，而化疗联合免疫治疗的数据很少。

本研究旨在对任意分期的RET+肺癌患者进行广泛分析，评估其临床和生物学特征，包括各种治疗的临床结果，从而深入了解该癌基因成瘾癌症的自然史。

研究结果

临床特征

纳入了218例患者，临床特征见表1。中位年龄为63岁（四分位距[IQR]：54-71岁），56%的患者为女性。近一半的患者有吸烟史（41%），中位吸烟量约为18包年（IQR：8-30包年），5例患者超过50包年。最常见的组织学亚型是腺癌，占93%。其他组织学亚型包括7例未分化癌（1例具有鳞状细胞成分），7例神经内分泌癌（2例非典型类癌，3例大细胞癌，1例小细胞癌，1例小细胞和大细胞混合型癌）和1例鳞状细胞癌。在15例非腺癌患者中，7例有吸烟史，进行了分子检测，以进行个体化治疗。

表1. 患者临床特征

205/218例患者（94%）病程中发生转移，最常见的转移部位是肺、骨、胸膜和淋巴结，肾上腺转移很少见（图1）。约21%的患者（41/205例）在诊断为晚期疾病时存在中枢神经系统转移，31%的患者（63/205例）最后一次随访时存在中枢神经系统转移。

图1. 205例RET+ IV期肺癌患者转移部位

分子特征

14例（25%）局部疾病患者（25%）和123例（60%）IV期疾病患者在治疗开始前进行了分子检测。166例（76%）患者使用NGS或NGS和FISH进行了RET检测，29例（13%）仅使用FISH，18例（8%）使用nCounter，5例（2%）使用逆转录-聚合酶链反应。56例（30%）对DNA进行了NGS和nCounter分析，64例（35%）对RNA进行了分析，64例（35%）对DNA和RNA均进行了分析。

在有已知融合伴侣的患者中，最常见的融合伴侣是KIF5B（72%），其次是CCDC6（17%）。3例患者基线检出2个RET融合，均检出KIF5B-RET，此外，各检出ARL9-RET，PLXDC2-RET或BMS1-RET。基线最常见的共突变是TP53突变，19%的患者检出。

总体而言，在PD-L1表达已知（N = 178）的患者中，中位PD-L1表达为10%（IQR：0-55）。62例（35%）患者PD-L1表达为0，62例（35%）为1%至49%，54例（30%）为≥50%。45例患者（21%）TMB可评估，中位TMB为2.5 mut/Mb（IQR：1-4）。

治疗结果

RET+局部NSCLC患者局部治疗

在本研究队列中，55例患者在诊断时患有局部疾病。44例可切除NSCLC患者接受了手术，中位无病生存期为25.5个月（95%置信区间[CI]：20.2-57），中位随访时间为56.3个月（95% CI：45.8-未达到[NR]）。8例局部晚期NSCLC患者接受了放化疗，其中2例接受了度伐利尤单抗巩固治疗。

RET+晚期NSCLC患者全身治疗

205例患者发生转移（145例诊断时为IV期）。不同全身治疗的结局见表2。7例患者未接受任何治疗，迅速死于疾病进展：4例体能状态不佳，不适合CT或RETi试验，其余患者在等待治疗期间出现致命的疾病相关并发症。在接受治疗的患者中，晚期患者从开始一线治疗算起的中位随访时间为38.2个月（95% CI：34.1.4–45.8）。含铂双药CT组的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期分别为55%和8.7个月，单药CT组为26%和3.6个月，CT+ICB组为46%和9.6个月，ICB组为23%和3.1个月，MTKi组为37%和3个月，RETi组为76%和16.2个月。RETi组的ORR最高，其次是含铂双药CT±ICB。在所有治疗方案中，携带KIF5B-RET融合的患者与非KIF5B-RET融合的患者在PFS方面没有显著差异。

表2. RET+晚期NSCLC各方案治疗结局

RET+晚期NSCLC CT治疗

在接受双药CT治疗的患者中，71%的患者接受了培美曲塞联合治疗。接受铂类+培美曲塞 vs 不含培美曲塞的联合治疗的患者在PFS方面无显著差异（中位PFS：9个月 [95% CI：7.8–13.3] vs 7个月 [95% CI：5.1–11.4]，p = 0.15）。

RET+晚期NSCLC RETi治疗

在可评估的接受RETi治疗的患者中，基线同时存在TP53（N = 24）对RETi治疗的PFS没有显著影响（中位PFS：11.2个月 [95% CI：5.8–NR] vs 16.2个月 [95% CI：12.2–NR]，p = 0.36）。

从开始RETi治疗算起的中位OS为28.3个月（95% CI：21.8-NR）。在晚期患者中，不考虑既往接受过几线治疗，接受RETi治疗的患者从开始一线治疗算起的OS优于未接受RETi治疗的患者（中位OS：50.6个月 [95% CI：37.7–72.1] vs 16.3个月 [95% CI：12.7–28.8]，p < 0.0001）。这两组患者的基线特征没有显著差异。考虑既往接受过几线治疗时，接受vs未接受RETi治疗的患者的OS同样存在差异，RETi为所有患者带来获益，无论既往接受过几线治疗，≤2线（38.2个月 [95% CI：24.5–NR] vs 17.7个月 [95% CI：11–NR]，p = 0.012；图2A）；＞2线（53.6 个月 [95% CI：40.8–NR] vs 21.8个月 [95% CI：13.6–NR]，p = 0.0005；图2B）。

图2. 接受vs未接受RETi治疗患者的OS。（A）接受过≤2线治疗的患者；（B）接受过＞2线治疗的患者

在RET+晚期肺癌患者中，校正后的多变量分析显示，OS较长与使用RETi独立相关（风险比 [HR] = 0.55 [95% CI：0.34–0.87]，p = 0.011），而OS较短与基线体能状态评分≥2相关（HR 2.8 [95% CI：1.59–4.92]，p < 0.001）。性别、年龄、吸烟状况和组织学类型对OS无显著影响（p < 0.05）。

RET+晚期NSCLC免疫治疗

在接受ICB不联合CT治疗的患者中，23%的患者获得客观缓解。经ICB治疗，2例患者达到完全缓解，9例部分缓解，获益持久。在接受ICB治疗的患者中，女性的PFS显著优于男性（中位PFS：5.6个月 [95% CI：3.1–10.5] vs 2.1个月 [95% CI：1.3–4.3]，p = 0.00018）（图3）。在接受CT+ICB（图3）或其他治疗的患者中，未观察到这种趋势。吸烟史和PD-L1表达对ICB治疗结果没有显著影响（图3），尽管有吸烟史的患者CT+ICB治疗的PFS往往长于没有吸烟史的患者（11.4 个月 [95% CI：9.4–NR] vs 5.6个月 [95% CI：3.8–NR]，p = 0.13）。在可评估患者中，ICB应答者（n = 13）和无应答者（n = 25）的中位PD-L1表达分别为50%（范围：1-60）和40%（范围：0-60）（连续性校正的Wilcoxon秩和检验，p = 0.56）。

图3. 接受免疫治疗（上图）和化疗+免疫治疗（下图）的患者，根据性别、吸烟史、PD-L1表达分层的PFS

RET+晚期NSCLC治疗中断情况

10例（24%）接受CT+ICB治疗的患者（3例免疫相关副作用），5例（10%）接受ICB治疗的患者，18例（12%）接受RETi治疗的患者，因毒性而永久停止治疗。2例因免疫相关副作用而停用ICB（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗）的患者分别达到完全缓解和疾病稳定，疗效分别持续近7个月和2年以上。

在接受或未接受过ICB联合或不联合CT治疗的患者中，永久性RETi停药见图4A和B。在RETi停药患者中，ICB经治患者的比例高于未接受过ICB治疗的患者（17% vs 9.6%，p = 0.27）。1例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的患者因3级结肠炎而永久停用ICB，后来因3级结肠炎而永久停用RETi，距离最后一次使用ICB 2年多。

图4. 在接受（A）或未接受过（B）ICB联合或不联合CT治疗的患者中，因毒性永久停用RETi情况

讨 论 

RET-MAP研究纳入了真实世界218例RET+肺癌患者，评估了临床和生物学特征以及治疗结果，提供了自然史数据，据我们所知，是迄今为止最大的此类研究。临床特征分析发现，较高比例的患者有吸烟史（近一半），强调了NSCLC患者进行分子检测的重要性，无论吸烟习惯如何。这与其他RET+ NSCLC研究报告的数据一致，有吸烟史的患者比例从29%到50%不等。本研究中大多数为腺癌患者，7%为其他组织学亚型。在诊断时存在转移的晚期患者中，常见转移部位为胸部和骨，肾上腺很少见，这与其他研究显示NSCLC常见肾上腺转移不同。在本研究队列中，21%的患者在诊断为晚期疾病时存在中枢神经系统转移，与已发表的数据一致。本研究队列患者脑转移终生发生率为31%，低于Drilon等人报告的46%。这可能是因为本研究晚期疾病队列中有70%的患者接受了RETi治疗，其颅内活性显著，而Drilon等人队列中的患者仅接受了MTKi。此外，两个队列脑部影像学检查的类型和频率可能不同。

在本回顾性研究中，RETi显著改善了OS。比较一线RETi vs CT联合或不联合免疫治疗的随机3期研究正在进行中，等待2024年至2025年的结果（AcceleRET-Lung：NCT04222972，LIBRETTO-431：NCT04194944）。应该注意的是，由于随机试验中，对照组后期可能使用RETi，有可能降低OS获益。在本研究队列中，与先前的研究结果相反，基线时存在TP53突变并未显著影响RETi治疗的PFS。在RETi治疗前接受过ICB治疗可能与耐受情况较差有关，因为不良事件可能导致永久停用RETi的发生率更高。对于RETi治疗后接受ICB治疗的患者，目前尚不清楚RETi诱导的肿瘤微环境的潜在变化是否会进一步影响对ICB的反应。

先前的研究表明，含铂双药化疗在RET+ NSCLC中具有高度活性，尤其是含培美曲塞时。一项研究显示，培美曲塞为基础的方案用于18例RET+ NSCLC，ORR为45%，中位PFS为19个月，与用于ROS1和ALK重排NSCLC的疗效数据相当。在韩国人群中，培美曲塞为基础的方案带来生存获益，尽管不那么显著，中位PFS为9个月。本研究队列主要为欧洲人群，培美曲塞联合治疗和其他含铂双药治疗的疗效没有显著差异，培美曲塞+铂类治疗的中位PFS为9个月。这可能与本研究人群中有吸烟史的患者比例较高有关。正如一项关于非鳞NSCLC的研究表明，吸烟史可能与培美曲塞活性较低有关。

在本研究中，生物学特征分析证实RET + NSCLC是冷肿瘤，类似于其他癌基因成瘾肿瘤，PD-L1低表达，TMB低。与此一致，ICB治疗的生存结局中等；然而，23%的患者获得持久客观缓解。吸烟史或PD-L1表达均无法解释这一点，尽管ICB治疗应答患者的中位PD-L1表达较高。令人惊讶的是，与男性相比，在女性中，ICB（但非CT+ICB）与PFS较长显著相关，先前没有相关报道。几项纳入了9至15例患者的小型研究显示，ICB治疗的ORR为0%至38%，中位PFS为2.1至7.6个月。在本研究中，CT+ICB和双药CT的治疗结果相似。目前尚不清楚哪些患者使用CT+ICB能比单独CT取得更多获益。在根据KEYNOTE-189方案接受CT+帕博利珠单抗作为一线治疗的患者中，有（N = 9）或无（N = 665）RET融合的患者结局没有显著差异（中位PFS分别为6.6和5.7 个月；校正后的HR为1.24；小RET+队列，应谨慎解释）。

RET-MAP研究的局限性包括RET融合状态未经中心证实，分子检测技术具有异质性，缺乏统一的影像学检查（包括没有规定检查脑转移），以及依赖于研究人员所做的评估而没有中心独立的影像学评估。此外，RET-MAP研究还具有回顾性研究其他固有的局限性，因此应谨慎解释。

总之，RETi显著改善了RET+ 晚期NSCLC的OS，无论用于几线治疗。很多RET+ NSCLC患者有吸烟史，为腺癌患者，只有少数为其他组织学亚型。RET+肿瘤表现出冷肿瘤微环境特征，通常TMB低，PD-L1低表达。然而，部分患者对ICB治疗有反应，取得长期获益，因此，在疾病演变过程中，RET+ NSCLC患者或许可以考虑ICB治疗。需要进一步探索疗效预测性标志物以及RETi和ICB联合或不联合CT治疗的最佳治疗顺序。

参考文献：

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