创新药解读 | 更年期潮热迎来首款非激素靶向药

2023年05月12日，一款名为Fezolinetant的NK3受体拮抗剂在美国获批上市，使其成为全球首款治疗绝经导致的中重度血管舒缩症（以下均简称为“VMS”）的非激素类靶向药。下面，本文将围绕作用机制、安全性优势、临床疗效、研发现状及竞争格局等多个方面对Fezolinetant进行详细解读，希望可以帮助同仁更好地了解这款产品。

Fezolinetant的作用机制

不同于激素类药物，Fezolinetant主要通过拮抗NK3受体发挥作用。NK3受体，全称神经激肽-3-受体（Neurokinin 3 Receptor），是神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)受体家族中的一员，该受体主要分布于中枢神经系统，特别是大脑皮层、下丘脑和海马等区域。NK3受体通过与神经肽Y结合，调节各种神经和行为活动，如食欲、睡眠、注意力等。在下丘脑区域，体温调节中心受到NK3受体正向的激活刺激[1]，和雌激素负反馈的抑制。这种平衡在更年期时因雌激素的减少而被破坏，导致VMS。

Fezolinetant对NK3受体有很高的亲和力（Ki值为19.9-22.1nmol/L），比对NK1或NK2受体的亲和力高450倍以上，它通过拮抗NK3受体，阻断神经激肽B（NKB）与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节体温调节中心的神经元活动，最终恢复平衡，缓解VMS。相较于直接补充雌激素的疗法，这种治疗机制导致的副作用更少。

Fezolinetant更高的安全性

如果女性自然停经12个月，那么她已进入了更年期，这是一种正常的自然变化，通常发生在45岁至55岁之间。在更年期，女性体内产生的雌激素和孕激素逐渐减少，大约80%的更年期女性会出现潮热，包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷。对于更年期症状较明显者，目前最主要的治疗手段为激素替代疗法，包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合治疗等。据智慧芽新药情报库数据统计，截止到2023年5月23日，全球共有33款治疗血管舒缩症的药物，其中13款获批上市，但除Fezolinetant外，全部为激素类药物（图1）。

但长期使用激素类药物可能会带来一系列负面影响，如厌食、血脂变化、水肿、激素性肥胖，严重的还会导致子宫内膜增生、高血压、骨质疏松、糖尿病、肝损伤等等。另有一些经历过阴道出血、中风、心脏病发作、血栓或肝病的女性，不能接受激素治疗。

临床研究显示，fezolinetant很少引发严重不良事件，最常见的副作用是腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮红和肝转氨酶升高。相较于激素类药物，Fezolinetant的副作用更少、更轻，适用人群广，治疗优势明显，Fezolinetant的获批为治疗血管舒缩症提供了更优的选择。

图1 血管舒缩症的靶点分布（部分展示，图片来源：智慧芽-新药情报库）

Fezolinetant突出的临床疗效

FDA基于两项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果[2]，批准了fezolinetant的上市申请。在这两项试验的前12周，受试者（平均年龄为54岁）被随机分配至安慰剂组、fezolinetant组。12周后，fezolinetant组受试者延续之前的治疗，安慰剂组受试者被随机分配至30 mg 或 45 mg fezolinetant剂量组，接受40周的治疗。主要疗效终点是第4周和12周时，VMS的频率和严重程度。最终的结果显示：与安慰剂相比，在第4周和12周时，两种剂量的fezolinetant在统计学上显著降低了VMS的频率/严重程度（图1）。VMS的频率和严重程度在治疗的第1周就有了改善，并且这种改善持续了52周。

图2 两项3期临床试验的主要终点

延申解读

除获批的血管舒缩症外，Fezolinetant还在多个国家/地区布局多种适应症，并且由于同靶点的药物开发较少，Fezolinetant在NK3赛道中具有明显的竞争优势。

Fezolinetant布局多款适应症，未来应用范围较广

首先，在适应症方面，据智慧芽新药情报库数据统计，Fezolinetant还布局包括血管疾病、潮热、平滑肌瘤、多囊卵巢综合征、肾脏疾病等在内的多种适应症，其中有关血管舒缩症的开发，除在美国获批外，在欧盟也递交了上市申请，另外在英国、加拿大、西班牙已进入临床3期。在中国开展的是有关血管疾病、潮热的试验，目前均已进入临床3期。

图3 Fezolinetant的全球研发状态（部分展示，图片来源：智慧芽-新药情报库）

Fezolinetant的同类产品较少

据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有25款靶向NK3的药物，但大多数研究已终止或无进展，剩下处于正常开发状态的包括：一款靶向NK3、NK1、NK2的产品SCH-206272，目前处于临床前期，但适应症为哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病，与Fezolinetant暂不存在竞争关系；SJX-653处于临床2期，仅开发潮热一种适应症；奥沙奈坦处于临床2期，布局的适应症涉及前列腺腺癌、血管舒缩症、创伤后应激障碍；最主要的竞品为Elinzanetant，由拜耳开发，目前处于临床3期，适应症围绕绝经期综合征，与Fezolinetant的重叠度高，但布局的国家/地区较少。 Fezolinetant作为全球首款获批上市的NK3受体拮抗剂， 已具备一定的竞争优势，并将在未来的几年甚至十几年保持这种竞争力。

图4 NK3研发机构的热点分析（部分展示，图片来源：智慧芽-新药情报库）

小结

综上所述，Fezolinetant不仅可以显著降低VMS的频率和严重程度，与激素类药物相比，其副作用更少、更轻，适用人群更广，治疗优势明显。由于同类药物的开发相对较少，Fezolinetant在涵盖的国家和适应症方面更多，其研究也更加成熟。随着各类试验的推进，Fezolinetant有望在未来为更广泛的人群提供治疗。

参考文献：

1.Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058

2.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216578s000lbl.pdf