前列腺癌精准肿瘤学的未来发展方向

Mizuno K, Beltran H. Future directions for precision oncology in prostate cancer. Prostate. 2022 Aug;82 Suppl 1(Suppl 1):S86-S96. doi: 10.1002/pros.24354. PMID: 35657153; PMCID: PMC9942493.

临床基因组检测正在成为前列腺癌的常规，因为生物标志物驱动的疗法，如聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂和抗PD1免疫疗法，现已被批准用于患有去势抵抗性前列腺癌的特定男性，这些男性携带DNA修复基因的改变。前列腺癌精准医疗面临的挑战包括可操作基因组改变的总体患病率较低，以及对肿瘤异质性和同时发生的改变对不同患者群体的治疗反应和结果的影响的理解仍然有限。扩展的基于组织的技术，如全基因组测序、转录组分析、表观遗传学分析和单细胞RNA测序，尚未进入临床领域，可能会提高我们对肿瘤分子特征、肿瘤内异质性和肿瘤微环境如何影响治疗反应和耐药性的理解。包括游离DNA、循环肿瘤细胞（CTC）和细胞外囊泡（EV）在内的血液技术是侵入性较小的分子分析资源，也有助于捕获个体内肿瘤异质性并跟踪特定治疗背景下发生的动态变化。此外，分子成像是前列腺癌精准医学框架内的重要生物标志物工具，能够检测转移瘤和潜在治疗靶点的异质性，侵入性较小。

过去十年中测序技术的进步使人们能够全面了解前列腺癌基因组、表观基因组和转录组，确定前列腺癌发生和发展的驱动因素以及治疗耐药性的多种机制。1， 4基于该领域对前列腺癌基因组的日益了解，预测性生物标志物已转化为两类基因组驱动疗法（聚ADP核糖聚合酶[PARP]抑制剂和抗程序细胞死亡蛋白1[PD1]免疫疗法）的临床实践，现已获得FDA批准用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的特定男性，这些男性在DNA修复基因中具有特定的畸变。

尽管取得了这些令人兴奋的进展，但仍存在一些障碍，限制了基因组测序的广泛临床实施，包括成本、获取和基于通常有限的组织可用性或质量的可行性。此外，只有一部分前列腺癌具有可操作的基因组畸变，即便如此，并非所有患者都对基因组选择的治疗有持久的反应。5这可能是由于许多因素造成的，包括同时发生的基因组和非基因组改变、患者内肿瘤异质性以及获得性耐药性的发展。将基因组学与其他特征（如转录组和表观基因组）以及肿瘤微环境的特征相结合的综合分析可以为识别最有可能从我们当前疗法中受益的患者提供额外的见解，并为开发新的生物标志物驱动和精准治疗方法提供信息患者。这些类型的综合分析仍在成熟，尚未在临床上应用。此外，将大型新兴数据集与临床信息联系起来的方法对于更准确地预测治疗反应至关重要。

与其他肿瘤类型相比，由于硬化性骨转移占主导地位，进入转移组织的挑战尤其具有挑战性，因为硬化性骨转移通常难以活检并且产生有限的肿瘤用于分子研究。此外，对来自一个区域的肿瘤的分析可能无法捕获个体内肿瘤异质性。此外，块状肿瘤的基因组图谱可能无法捕获肿瘤内异质性，这可能有助于药物敏感性并影响耐药模式。6-8精准医学在前列腺癌中广泛实施的另一个主要障碍是我们目前对分子，遗传和环境因素对不同种族和民族人群的影响的理解有限。应该理解这一点，因为前列腺癌的发病率及其死亡率可能会有很大差异。9， 10还存在限制全球检测和靶向治疗可及性的障碍。

在本综述中，我们讨论了可能有助于促进晚期前列腺癌患者精准肿瘤检测的未来实施和价值的最新技术进展。

种基于组织的技术

由于前列腺癌的转移组织获取是一项挑战，因此通常使用原始档案标本来评估涉及DNA修复基因的可操作改变，因为这些改变往往是前列腺癌的早期事件，因此可以通过原发性肿瘤测序分析检测到。11， 12马特奥等.11在比较原发性前列腺癌和转移性CRPC组织时，报告了DNA修复改变的高度一致性。在12例患者中2例的转移性CRPC活检中发现的所有涉及CDK2，BRCA6，ATM，PALB9和MSH61的改变都可以在患者匹配的，诊断性的，未经治疗的原代组织中检测到。相反，与相同患者的原研样本相比，CRPC中AR、TP53、RB1和PI3K/AKT通路改变的增加富集，表明这些改变可能出现得更晚。施韦泽等.12据报道，原发性前列腺癌样本与来自84名患者的配对转移组织或游离DNA（cfDNA）之间的DNA修复基因突变一致性为51%。这些数据进一步支持DNA修复改变是早期事件，大多数（90%）参加奥拉帕尼3期PROfound试验的患者使用初级前列腺组织的靶向外显子组测序筛选DNA修复畸变，总体测序成功率约为70%。13因此，原发性肿瘤靶向测序是评估体细胞DNA修复畸变的可行方法，特别是当转移性肿瘤活检不可行时。循环肿瘤DNA（ctDNA）也可以被认为是评估DNA修复突变的组织替代方案。图卡钦斯基等.14使用基础医学ctDNA靶向测定评估了3334名mCRPC患者的ctDNA，包括来自rucaparib试验（TRITON 1674和TRITON 2）的3个筛选样本;94%具有可检测到的ctDNA（ctDNA中位数分数为7.5%）。总体而言，72/837患者在组织中检测到BRCA1 / 2突变，其中67例（93%）也使用ctDNA鉴定。使用 ctDNA 的局限性包括检测拷贝数改变的灵敏度降低（例如 BRCA2 缺失）以及血液中存在混杂因子，例如克隆造血改变，也可能涉及 DNA 修复基因（例如 ATM）。在寻找前列腺癌的获得性表型变化（例如组织学转化）和研究非基因组治疗耐药途径时，首选转移性活检。在考虑使用全基因组测序 （WGS）、转录组分析、原位分析或综合表观遗传学研究等新兴技术进行扩展分子谱分析时，基于组织的测序具有特别的价值。

WGS

随着技术的进步和测序成本的整体下降，WGS被定位为一种可能的未来工具，用于识别前列腺癌中更详细的基因组畸变，包括涉及非编码区域和结构变异的基因组畸变。前列腺癌WGS研究揭示了靶向外显子组方法无法检测到的重要改变。在 CRPC 中，雄激素受体 （AR） 基因上游增强子的扩增导致对 AR 途径抑制剂 （ARPI） 治疗的耐药性。4、15、16对近 200 名转移性 CRPC 患者的综合分析通过 WGS 定义了不同的基因组亚组，包括一个具有与双等位基因 CDK12 失活相关的串联重复表型的簇，另一个簇显示具有大量缺失和 BRCAness 相关基因改变的同源重组缺陷特征。4此外，同源重组缺陷的突变特征可能对PARP抑制剂或铂类反应提供信息，即使在那些缺乏DNA修复突变的患者中也是如此，支持在临床上使用扩展基因组分析而不是靶向外显子组分析的可能效用。对其他疾病的研究表明，在临床上使用WGS是可行的，包括用于儿科癌症的WGS。17

转录组分析

商业基因表达分类器，如解密®18和 Oncotype DX® 基因组前列腺评分已证明在原发性前列腺癌患者中具有预后价值。18， 19转录组测序目前尚未临床用于晚期转移性疾病患者。波利斯等.20整合前列腺癌在不同疾病阶段的转录谱，从正常前列腺组织到原发性前列腺癌和转移性CRPC。主成分分析显示与不同疾病分期相关的转录变化。他们进行了轨迹分析以表征疾病进展，发现大多数前列腺癌通过不断增加AR信号传导和增加假时间从正常组织进化而来，导致细胞周期相关基因逐渐上调，并伴随雄激素反应基因的下调。最近，基于原发性前列腺癌基因表达数据的PAM50聚类模型将前列腺癌患者分为三种分子亚型（管腔A，管腔B，基底）21;基底亚型（在原发性前列腺组织中检测到）与接受 ARPI 或多西他赛化疗的晚期疾病患者的结局较差相关。22正在进行的研究正在进行中，以更好地了解这些基因表达特征的预测和预后价值。此外，基于一组 70 个基因表达的综合神经内分泌前列腺癌 （NEPC） 评分，23可识别 NEPC 肿瘤或 AR 靶向治疗后发生 NEPC 进展的高风险患者。治疗中出现的NEPC与去势抵抗性腺癌具有相似的基因组学，这表明转录组学在晚期前列腺癌和NEPC的背景下作为预后或诊断测定可能比基因组学有用。其他基因标记和基于mRNA表达的分析可能会在未来补充基因组测试，并且正在启动包含mRNA分析的生物标志物驱动的临床试验，例如Alliance CRPC伞形试验A032102（PREDICT）。

转录组分析并不总是检测组织内的细胞类型组成，以区分肿瘤细胞群、免疫细胞和肿瘤微环境中的其他细胞。为了分析异质样品中的细胞类型特异性表达谱，需要对大量转录组数据进行计算反卷积。24吴等.25使用反卷积工具CIBERSORT检查原发性前列腺癌组织和正常前列腺组织的基因表达数据，并分析了22个免疫细胞浸润微环境的比例及其对前列腺癌的预后影响。他们发现，前列腺癌组织中M1巨噬细胞和中性粒细胞的检测与预后不良有关。在转移性CRPC中，使用CIBERSORT的转录组分析揭示了肿瘤活检部位整体免疫浸润相关转录本的显着差异，以及推断的免疫细胞群的异质性。26单细胞RNA测序（scRNA-seq）已被证明在单细胞分辨率下评估肿瘤内异质性以及微环境的复杂性方面具有实用性。27-29在Chen等人最近的一项研究中，30scRNA-seq揭示了前列腺癌细胞调节浸润T细胞以表达KLK3，KLK<>在淋巴结中建立了转移前生态位。他们还显示，表达癌症的成纤维细胞标志物的内皮细胞富含CRPC并促进癌细胞侵袭。这些结果表明，肿瘤异质性和微环境可能通过密切的细胞-细胞通讯在疾病进展和转移中发挥重要作用。另一项转移性CRPC的scRNA-seq分析显示，对恩杂鲁胺的耐药性与癌细胞-内在上皮-间充质转化和转化生长因子-β（TGF-β）信号传导有关，表明抑制TGF-β的临床效用。31此外，NEPC细胞显示出由HOXB5，HOXB6和NR1D2以及促进谱系可塑性的转录调节因子驱动的不同表达程序，这可能有助于为NEPC的治疗策略提供信息。此外，用于前列腺癌耐药模型转座酶可接近染色质（ATAC）测序的scRNA-seq和单细胞测定揭示了预先存在和治疗持久的细胞亚群，这可能导致预测复发和疾病进展的风险。32空间转录组测序是一种新兴的技术，允许在细胞保留在组织中时对其进行分析和可视化。了解肿瘤细胞之间和肿瘤微环境中的空间背景下的细胞间相互作用可以为耐药亚型和治疗策略提供信息。33布雷迪等.8对转移性前列腺组织进行数字空间分析，以评估和量化空间不同区域组织标本中的转录本和蛋白质丰度。尽管特定基因表达特征（包括AR活性和NEPC相关基因）的状态具有很高的肿瘤内一致性，但它们显示出AR / NE的并列+−和增强现实−/NE肿瘤表型在同一转移内。此外，数字空间分析显示，大多数转移性肿瘤没有明显的炎症浸润，并且表达低至缺失的免疫检查点蛋白CTLA4，PD1和PD-L1，支持在大多数前列腺癌患者中观察到的免疫检查点抑制剂的极低反应率。因此，scRNA-seq和空间转录组分析可以通过表征肿瘤及其微环境中的转录多样性，为未来的前列腺癌精准肿瘤学做出贡献。+

表观遗传学分析

表观遗传改变，包括DNA甲基化和组蛋白修饰的变化，影响基因表达，是驱动前列腺癌发生、进展和治疗耐药性的关键因素。34有几种技术可应用于临床标本，包括亚硫酸氢盐测序、5-羟甲基胞嘧啶 （5hmC） 测序、ATAC 测序和染色质免疫沉淀 （ChIP） 测序。

亚硫酸氢盐测序是一种常用的技术，用于以单碱基分辨率分析DNA甲基化。该方法基于以下发现：用亚硫酸氢钠处理导致未甲基化的胞嘧啶脱氨成尿嘧啶，而甲基化胞嘧啶（5-甲基胞嘧啶[5mC]和5hmC）保持不变。35作为前列腺癌的早期事件，已经报道了几种基因的启动子区域的高甲基化，例如APC，CCND2，GSTP1，RARB2和RASSF1。36-38确认MDx是一种多重表观遗传学检测39， 40结合了三个甲基化区域，包括 GAS6、GSTP1 和 HAPLN3，作为区分前列腺癌和良性组织的分类器。41在CRPC中，复发性低甲基化区域（rHMR）的无监督分层聚类确定了rHMR处甲基化水平显着更高的新簇以及治疗中出现的NEPC簇。3新的高甲基化簇富集了涉及TET2，IDH1，BRAF和DNMT3B的突变。尽管 DNA 甲基化变化通常与不良的临床结局相关，但 SRD5A2 基因启动子区域的甲基化与 CRPC 的预后更好相关。42探索DNA甲基化在前列腺癌进展中的作用的进一步研究可能有助于开发前列腺癌精确肿瘤生物标志物和治疗的新策略。

5hmC是由5−10易位酶催化的11mC的第一个氧化产物，也是转录的另一个重要的表观遗传调节因子。43氧化亚硫酸氢盐测序44和春节辅助亚硫酸氢盐测序45都是区分 5mC 和 5hmC 的单碱基分辨率测序策略。此外，最近还开发了几种以碱分辨率检测5hmC的无亚硫酸氢盐方法。46， 47Sjöström et al.48据报道，转移性CRPC中的5hmC水平与基因表达的关联程度高于启动子甲基化或拷贝数，特别是在雄激素反应基因中，并且5hmC具有跟踪疾病特异性基因激活的能力。

ATAC测序是一种检测整个基因组染色质可及性的方法。它使用Tn5转座酶将适配器切割并标记到可接近染色质的区域，这些区域对应于转录因子结合位点和核小体定位。49例如，CHD1丢失前列腺癌模型的基因表达和ATAC测序的综合分析显示，开放和封闭染色质的实质性变化以及相关的转录组变化，这导致通过上调促进非光速谱系计划的转录因子出现可塑性。50组蛋白修饰标记（如 H3K27ac、H3K4me3 和 H3K27me3）的 ChIP 测序可能有助于检测不同的前列腺癌亚型51和/或与前列腺癌进展相关的其他表观遗传事件。52

种血液技术

为了克服目前与肿瘤活检相关的一些局限性，液体活检（包括分析血液中的ctDNA，CTC和s（EVs）正在成为精准肿瘤学的非侵入性工具。

核酸脱氧核酸

ctDNA被公认为几种癌症类型中的重要生物标志物工具。53-55在前列腺癌中，cfDNA中的ctDNA肿瘤部分是预后56ctDNA能够检测转移性CRPC中常见的复发性前列腺癌畸变，包括涉及DNA修复基因的畸变，与匹配的组织活检高度一致。14， 57-62此外，快速尸检研究表明，ctDNA可以捕获比多个随机选择的组织样本更多的驱动改变，这表明其在检测患者内部肿瘤异质性方面的效用。63在实践中，有几种商业靶向ctDNA平台可用于评估CRPC中的靶向畸变，特别是在肿瘤组织不可用且无法获得新的活检的情况下。虽然ctDNA方便且无创，但存在局限性。ctDNA分析可以检测涉及肿瘤以及循环中其他细胞（如白细胞）的畸变。携带不确定潜在 （CHIP） 变异克隆造血的正常白细胞可能会混淆 ctDNA 测试解释，如果它们涉及 BRCA 或 ATM 或与 PARP 抑制剂批准相关的其他基因，则尤其重要。62、64、65此外，ctDNA被来自非癌细胞的cfDNA稀释，并随着治疗反应而下降，因此并非所有患者都具有可检测到的ctDNA，导致难以识别突变和拷贝数畸变。62， 66需要进一步研究探索ctDNA的基线和动态变化，以验证ctDNA作为预后和反应生物标志物，并将为前列腺癌疾病进展期间和治疗背景下发生的特定克隆和亚克隆病变的演变提供额外的见解。

血浆的cfDNA甲基化分析目前尚未在前列腺癌中临床使用，但正在开发跨癌症类型，用于早期检测策略和肿瘤分类。67， 68在前列腺癌中，cfDNA的胞嘧啶修饰谱中的动力学已被证明是阿比特龙治疗反应的预测生物标志物。69此外，马洪等人。70表明检测不到的甲基化GSTP1是转移性CRPC的良好预后生物标志物。最近，对来自NEPC患者的cfDNA进行的全基因组亚硫酸氢盐测序分析显示，在cfDNA中检测到的甲基化模式反映了在活检组织中观察到的甲基化模式，71其中包括NEPC相关的表观遗传变化，例如ASXL3和SPDEF的高甲基化以及INSM1和CDH2的低甲基化。23在Berchuck等人最近的一项研究中，72使用甲基化DNA免疫沉淀结合二代测序（MeDIP-seq）开发NEPC风险评分，以使用从NEPC和CRPC肿瘤样本中检测到的差异甲基化区域来预测NEPC的存在。然后将MeDIP-seq应用于cfDNA，表明这种组织信息分析对检测NEPC具有高灵敏度和特异性。总体而言，这些结果支持使用cfDNA甲基化作为监测工具的可能效用，这在检测晚期疾病（如NEPC）的表观遗传驱动亚型时可能特别相关。

最近有报道，cfDNA片段特征也有助于推断核小体定位和转录因子结合位点。73乌尔兹等.74开发了一个可及性评分，以根据cfDNA测序和核小体足迹分析来估计转录因子活性。他们分析了在12个月内收集的来自前列腺癌患者的两个cfDNA样本，在此期间，腺癌转分化为治疗中出现的NEPC，并显示AR，HOXB13，NKX3-1和REST结合位点的可及性降低，表明可及性评分可以将NEPC与前列腺腺癌区分开来。cfDNA片段分析在其他癌症类型（如早期结直肠癌）中也是可行的。74在cfDNA中分析核小体定位可以克服基于突变的ctDNA分析的一些局限性，具有更高的检测灵敏度。

四氯化碳

CTC不仅提供定量信息，还能够分离异质细胞群，量化基因表达，检测剪接变异和测量特定蛋白质表达。在前列腺癌中，CTC 的计数已被证明是一种预后生物标志物，75， 76在CTC中检测到AR剪接变异7（AR-V7）可能预测对阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药性。77， 78PROPHECY研究是一项多中心、前瞻性盲法临床试验，调查了CTC AR-V7检测对开始ARPI治疗的转移性CRPC男性对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。79通过两种检测法检测CTC中AR-V7与较短的PFS（中位PFS分别为3.1个月和6.9个月与3.1个月）和OS（中位OS分别为6.1个月与10.8个月和27.2个月与8.4个月）显着相关。另一方面，最近的一项研究使用多重基因表达生物标志物组合（包括 AR 剪接变体、AR 靶标和 NEPC 标志物）检测了转移性前列腺癌患者 CTC 的转录谱。80结果表明，在多变量分析中，AR调控基因表达的增加与较短的OS独立相关，而AR剪接变异状态不显著。此外，Scher等人。81量化了来自 179 名转移性 CRPC 患者的 CTC 的数字病理特征。他们将单个CTC分为15个表型亚型，并揭示了低CTC表型异质性与接受ARPIs治疗的患者更好的OS相关（中位OS为28.1个月vs 8.8个月），而异质性评分增加的患者相对于紫杉烷化疗，ARPIs的死亡风险更高。近年来，对CTC的几项单细胞分析揭示了前列腺肿瘤异质性，这可能有助于患者的预后。82-84宫本等.82对来自77名CRPC患者的13例CTC进行了scRNA-seq，并显示非规范WNT信号的激活与对ARPI的耐药性有关。孔特杜卡等.84报告了一名原发性前列腺腺癌和肝转移的患者，在初次就诊时具有 NEPC 形态，其 CTC 反映了患者内肿瘤异质性的状态。这支持了CTC在代表转移瘤分子谱方面的前景，尽管关于CTC的起源以及它们如何反映异质性肿瘤的分子景观仍有许多需要了解。Conteduca等人对CTC进行了单细胞拷贝数变异分析，发现涉及肿瘤抑制基因（如RB1，TP53和PTEN）的拷贝数异质性与CTC中AR和NEPC标志蛋白表达的差异检测相关。84这些异质性状态与在肿瘤活检中观察到的状态高度相似，表明在单细胞水平上扩展CTC分析以将基因组学与蛋白质表达相结合的可行性。此外，离体培养的CTC的药物敏感性测试可能有助于未来的精准肿瘤学工作。85

EVs

EVs由细胞分泌，并在几乎所有生物体液中检测到，尤其是血液。人们对癌症电动EVs的兴趣日益浓厚，因为它们具有细胞间信使的独特功能及其诊断和治疗潜力。

EVs可作为前列腺癌早期诊断的生物标志物87并用于检测晚期疾病。88此外，外泌体特异性microRNA和外泌体AR-V7已被证明是潜在的预后生物标志物，并用于预测CRPC患者的ARPI反应。用于分离EV的常用技术包括超速离心、体积排阻色谱、超滤和免疫亲和捕获。然而，由于它们的直径小和不同类型的囊泡共存，它们的分离具有挑战性。此外，由于目前的隔离技术通常是耗时的，因此对于电动汽车的临床应用，必须开发可靠和高效的隔离程序。

分子成像

分子成像允许对解剖疾病部位的特定标志物或生物过程进行可视化和定量。9218F-氟西氯碱正电子发射断层扫描（PET）与计算机断层扫描（CT）成像可检测前列腺癌与周围组织中的氨基酸转运蛋白上调，并于2016年获得FDA批准用于检测复发性前列腺癌。93前列腺特异性膜抗原 （PSMA） PET 成像现在因其在识别前列腺癌复发和转移方面的更高灵敏度和特异性而得到认可94并且正在迅速取代18F-氟氯碱PET.2020 年，FDA 批准了 Ga-PSMA-11 PET/CT，用于疑似转移的前列腺癌患者的初步诊断和分期，以及前列腺切除术或放疗后生化复发患者的成像。Piflufolastat F 18 也于 2021 年被批准为第二种 PSMA 靶向 PET 成像剂，用于与 Ga-PSMA-11 相同的前列腺癌成像适应症。

在转移性CRPC中，PSMA/PET成像也有助于确定PSMA定向放射性核素治疗Lu-PSMA-617的候选药物。III期VISION试验比较了Lu-PSMA-617加标准治疗与单独标准治疗，改善了既往接受ARPI和紫杉烷化疗的转移性CRPC男性的PFS和OS。95所有患者均通过Ga-PSMA-11 PET / CT鉴定为PSMA阳性疾病。在 VISION 试验中，PSMA 阳性定义为至少一个 PSMA 阳性转移性病变且 PSMA 摄取大于肝脏，并且没有 PSMA 阴性软组织或内脏病变 ≥1 cm 或淋巴结 ≥2.5 cm。Lu-PSMA-617 于 2022 年 11 月获得 FDA 批准用于 ARPI 和多西他赛进展后的转移性 CRPC 患者，Ga-PSMA-<> 也被批准作为伴随诊断影像学检查。96这将扩大接受PSMA PET / CT扫描的晚期疾病患者的数量。了解基线PSMA-PET如何与临床特征，PSMA治疗动力学以及进展中的PSMA PET特征相关联，可能有助于在Lu-PSMA-617的背景下将PSMA PET作为生物标志物进行改进。进展模式可能会影响开发中其他PSMA靶向药物的未来测序。除了靶向PSMA之外，PSMA PET / CT还可用于评估其他前列腺癌疗法（如ARPI和化疗）背景下的肿瘤动力学和反应。PSMA表达受AR间接调节，一部分CRPC肿瘤可能在疾病的后期失去PSMA表达，同时失去AR。在VISION试验中，12.6%不符合基于PSMA成像的纳入标准。几项纳入双示踪剂 PET/CT 的研究报告，PSMA 表达低或 PSMA 阴性氟脱氧葡萄糖 （FDG） 阳性病变的转移性 CRPC 患者预后较差。97， 98这可能是由于NEPC转化或AR阴性前列腺癌，最近的一项研究支持了这一研究的支持，该研究显示FDG摄取相关基因的水平与PSMA抑制肿瘤中的NEPC基因特征呈正相关。99此外，王等.100还表明，在去势期间早期 PSA 进展的患者中发现了 24% 的 PSMA 阴性、FDG 阳性疾病。这些结果表明，双示踪PET / CT可能能够早期诊断代谢活性PSMA抑制性疾病，以便更早或更积极的管理。氟二氢睾酮F18（[18F]-FDHT） PET/CT 直接对表达 AR 的组织进行成像。101最近的一项研究使用FDHT和FDG PET / CT分子成像分析了133名转移性CRPC患者，结果还显示，49%的患者至少有一个FDHT阴性，FDG阳性病变，这是不良预后最有效的成像表型。102因此，FDHT和FDG成像的双示踪剂也可能是未来的诊断或预后生物标志物。

存在 PSMA 阴性或 AR 阴性 CRPC 病变可能导致怀疑治疗中出现的 NEPC 分化，但这不是唯一识别 NEPC 的策略。近日，普卡等.103发现δ样蛋白3（DLL3）是Notch信号通路的抑制配体，在大多数NEPC的细胞表面异常表达。DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中也异常表达。免疫PET成像89Zr标记的SC16抗体能够在临床前模型中检测DLL3阳性SCLC和NEPC。106， 107科森等.105体内进行89Zr-SC16 PET 成像和生物分布研究，使用 NCI-H660（DLL3 阳性 NEPC 细胞系）和 DU145（DLL3 阴性 AR 独立前列腺癌细胞系）的异种移植模型进行研究。他们展示了89Zr-SC16 PET成像可以独特地检测NEPC病变，表明该技术可能有助于未来NEPC的早期检测以及选择DLL3靶向疗法，如T细胞接合剂。

尽管将新型分子成像工具转化为日常临床实践存在一些障碍，包括验证新型示踪剂的费用和时间、缺乏多中心试验的既定框架以及成像采集和分析的质量参差不齐，106分子成像可能在未来的前列腺癌精准肿瘤学中发挥重要作用，并具有指导更有效和侵入性更小的靶点检测的巨大潜力。

数据集成

大多数临床数据和分子信息没有得到很好的整合，这提供了繁琐的数据集。由于基因、转录本、蛋白质、代谢物和其他分子相互作用以调节细胞过程，因此需要对多组学数据进行综合分析，以便更好地进行疾病分类、生物标志物预测和了解疾病生物学。107拉马佐蒂等.108建立了一种新的癌症亚型方法，集成了多组学数据，称为通过多核学习进行癌症整合（CIMLR）。他们将CIMLR应用于36种癌症类型的多组学数据，其中包括490种原发性前列腺肿瘤。CIMLR在前列腺癌中发现了三个簇，与其他簇相比，一个簇显示出明显更差的结局，其特征是TRIM35丢失，RHOBTB2表达降低，启动子甲基化高，TP53突变和/或丢失患病率高。

基于深度学习的多组学数据集成也得到了开发。109， 110在前列腺癌中，最近的一项研究使用深度学习和相似性网络融合调查了癌症基因组图谱（TCGA）前列腺腺癌数据集。111从2个模型中选取19个多组学生物标志物TELO143、ZMYND378、miR-<>、miR-<>a和<>个CpG位点的甲基化状态进行多组学组合构建。该面板被证明是早期发现高复发风险前列腺癌患者的潜在生物标志物。埃尔马拉克比等.112开发了一个名为P-NET的深度学习预测模型，根据生物学信息（包括突变，拷贝数改变，甲基化和基因表达）预测前列腺癌患者的癌症状态。P-NET准确地将转移性CRPC与原发性前列腺癌进行了分类。此外，这种可见的神经网络模型揭示了新的改变，这些改变极大地促进了基因的预测性能，如MDM4和FGFR1。最近，其他新颖的计算方法已应用于多组学整合方法，包括结合组织病理学成像的模型，尽管迄今为止很少有包含放射学的多模态研究。深度学习系统在前列腺活检标本的格里森分级方面表现出很高的熟练程度113并为计算三维组织学分析提供支持。114计算方法的进步将进一步实现多模态数据的整合，包括分子数据、组织病理学、放射学和临床数据，如种族/民族、肿瘤分级、复发、治疗反应和长期结果。这可能导致开发数据驱动的前列腺癌新型生物标志物，并更好地了解其复杂性（图1）。

结论

前列腺癌的精准肿瘤学是一个快速发展的领域。然而，在更有效、更广泛地实施精准肿瘤学方面仍然存在重大挑战。我们专注于可用于克服晚期前列腺癌环境中某些障碍的新技术和发现。包括基因组、转录组和表观基因组在内的多个不同信息层可以帮助完善预测生物标志物，并确定能够更好地预测患者预后的子类。将这些多组学数据和临床信息与包括深度学习在内的计算方法相结合也很重要。此外，综合分析可能有助于了解同时发生的改变和罕见分子畸变的临床影响，从而为前列腺癌患者提供更广泛的精准肿瘤学应用。液体活检和分子成像是侵入性较小的技术，可以捕获个体内异质性，这可能会影响治疗反应和预后。前列腺癌中正在出现几个生物标志物驱动的靶点，并且正在根据这些靶点评估这些药物的临床试验。该领域的巨大进步只有在大规模的多学科合作和患者参与下才有可能实现。

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