Cell最新综述：癌症神经科学、领域现状与新兴方向 | 医芯资本硬核分享

人类的神经系统支配着从个体发育到肿瘤发生的许多过程。

神经系统在发育过程中可以调节器官发生、维持体内平衡、促进机体可塑性，而其在癌症发生发展的过程也可以发挥类似的调节作用。大量研究已经阐明了神经元与癌细胞之间的密切的旁分泌交流和直接的电化学通信，神经系统还可以通过神经纤维作用于免疫系统和肿瘤微环境中的基质细胞，并在多种恶性肿瘤中产生间接相互作用。神经系统-肿瘤的相互作用可以调节肿瘤的发生、生长、侵袭和转移性扩散、治疗耐药性、促肿瘤炎症的刺激和抗癌免疫的损害，而癌症神经科学的进展可能为癌症治疗创造一个重要的新支柱。

神经系统在健康状态与疾病过程中支配着人体的诸多功能，但是人们花了很长的时间才终于充分认识到它在癌症中的重要作用。中枢神经系统 (CNS) 和外周神经系统 (PNS) 都深度参与调节生理功能和病理生理过程。基于越来越多的研究证据，如今人们也越来越了解 CNS 活性和 PNS 活性调节不同组织的发育、器官发生、体内平衡、可塑性、再生和免疫功能。

由于癌症的形成、生长和进展破坏了发育和再生的机制，神经系统可能涉及癌症病理生理的各个方面。反过来，癌症和癌症治疗可以影响和重塑神经系统，促进病理反馈回路，不仅产生神经功能障碍，还可以驱动恶性肿瘤。这些新的见解不断积累并促使形成了一个新的学科——癌症神经科学，该学科侧重于在局部肿瘤微环境和系统中定义和调控神经系统-癌症之间的相互作用。

在这篇综述中，作者将提供癌症神经科学的现状和未来的发展方向，明确了最重要的未解之谜和当前面临的障碍，指明了通过实施技术、知识和学术基础设施的跨学科发展来克服这些障碍的方法。作者还讨论了癌症与神经系统的相互作用，概述了新的多学科研究亚领域，如“神经-免疫-肿瘤学”。非常重要的是，本文为实施神经科学指导的癌症治疗制定了临床转化的路线图。作者认为癌症神经科学(图1) 可以刺激两个领域的交叉点产生协同作用：癌症研究和临床肿瘤学，神经科学和神经医学。

▲ 图1: 神经系统-癌症相互作用的机制

一、神经系统对组织发育、体内平衡和可塑性的影响

神经元活动影响中枢神经系统和全身器官的发育、体内平衡、可塑性和再生。健康中神经元活动依赖性生理调节的细胞和分子基础有可能为神经系统如何类似地影响肿瘤生物学提供见解。鉴于了解大脑本身的发育对癌症神经科学的研究具有指导意义，我们首先深入讨论神经系统的发育，以探索稍后讨论的癌症发病机制中反映的基本概念。

1.1 中枢神经系统

中枢神经系统的发育涉及神经干细胞和前体细胞协调的神经胶质发生。这些神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多样化、新细胞迁移到合适的位置和神经回路组装。功能性神经回路的发育需要轴突的生长和寻径、突触的建立以及神经元之间连接的完善。星形胶质细胞促进突触发生，在整个大脑中形成间隙连接偶联网络，并与突触结合以支持突触功能，而少突胶质细胞髓鞘轴突提供代谢支持，并使动作电位快速跳跃传导。

电活动影响神经系统发育的各个方面。在处于发育状态的神经系统中，间隙连接偶联可以发生在迁移的神经母细胞之间、新皮层中的神经元以及许多其他神经解剖位置的神经元之间。

中枢神经系统的细胞的可塑性将持续终生，神经元活动也控制着整个生命过程中的细胞可塑性。神经元活动和神经递质信号能够强力地调节神经前体细胞的增殖，包括少突胶质前体细胞 (图2)和脑室下区和海马区的神经干细胞。神经元活动驱动着成人大脑中最重要的可塑性和适应性特征之一 (图2)。

神经元通过脑源性神经营养因子 (BDNF) 等活性依赖性旁分泌因子和突触通信与神经干细胞和祖细胞进行通信 (图2)。少突胶质前体细胞 (OPCs) 的突触信号已经建立良好，其通过谷氨酸能 (钙渗透性 AMPA 受体介导)和 GABA 能 (GABAA受体介导) 神经元到胶质突触接受突触输入。这种神经元到OPC的突触是单向的，OPC 总是在突触后的位置，并且可以是短暂的，这与OPC的快速迁移是兼容的。突触对 OPC 的输入十分广泛，包括短距离输入和远程输入。

神经活动也是一个重要的调节血管稳态生理过程在中枢神经系统。

例如，大脑中脑血流量的神经自动调节允许区域血流量增加（这一现象也被称为神经血管耦合），可以根据需求快速提供氧气和营养。该过程涉及神经元、星形胶质细胞和血管细胞，并包括直接的神经递质信号神经元活动也通过调节内皮基因表达和外排转运蛋白的功能直接调节血脑屏障。

▲ 图2：胶质可塑性和胶质恶性肿瘤的平行机制

1.2 周围神经系统 （PNS）

神经支配同样调节中枢神经系统外的组织发育、器官发生和全身再生。中枢神经系统控制着无数的非神经细胞和身体功能，通过激素分泌进入体循环或通过 PNS 以更区域特异性的方式，PNS通过交感神经 (肾上腺素能)，副交感神经 (胆碱能)，运动和/或感觉神经纤维将中枢神经系统连接到所有器官。

神经在发育中的作用越来越受到重视，器官发生依赖于适当的神经支配。此外，

组织干细胞壁龛的神经支配也调节各种细胞类型的功能，无论是在发育过程中还是在成熟组织中，如皮肤，胃肠道和骨髓等。而施旺氏细胞则是 PNS 的主要胶质细胞类型，参与维持骨髓壁龛中的造血干细胞。

神经系统有助于整个身体的组织再生。损伤的成人器官在去神经支配后不能再生，而恢复唾液腺组织胆碱能信号的功能可以促进上皮的再生同样，在伤口愈合过程中，表皮再生依赖于神经来源的超音刺猬信号，使毛囊干细胞成为表皮干细胞正如下面详细讨论的那样，神经系统还参与免疫系统多种功能的调节(回顾，见Schiller等人62)。此外，神经控制周围的血管:在发育和组织修复过程中，血管和神经使用相似的信号和原理来分化、生长和向目标方向导航。在这些过程中，交感神经递质的释放与新血管的形成有关此外，血管的交感神经支配可以通过调节免疫细胞粘附分子的表达来影响免疫细胞从血管向局部组织的外渗，从而影响局部免疫反应。

综上所述，CNS 和 PNS 不仅参与认知功能、运动和感觉，而且还控制组织和器官的产生、适应、可塑性和修复。局部 (旁分泌) 和系统神经因子，神经元之间的经典突触接触，以及非成熟神经元细胞之间的真正突触接触，都参与了这个复杂的、多层的控制系统。这就解释了为什么神经与癌症的相互作用是如此吸引人的研究，因为上述神经元活动的所有“非规范”生物学功能也与癌症高度相关，包括器官(/肿瘤)发生、血管和免疫系统、以及复原力和自我修复能力。

二、中枢神经系统癌症神经科学

2.1 脑肿瘤生长和发生的旁分泌信号

如上所述，神经元活动控制着广泛而多样的生理功能。同时，神经系统活动和神经机制可以控制脑肿瘤的发生、生长、侵袭和转移性定植。神经元可能在脑肿瘤生物学中发挥关键作用的想法最早是在1938年的组织学共定位研究中提出的，现代神经科学工具在胶质瘤生物学研究中的应用现在已经清楚地表明，神经元活动可以驱动脑癌的生长 (图2)。随着神经素-3 (NLGN3)、BDNF、GRP78 促进胶质瘤的增殖和生长。最近的数据显示中枢神经系统的肿瘤起始也可以由神经元活动驱动除了促进神经胶质瘤的生长，NLGN3 还在癌症易感性综合征中调节视神经胶质瘤的发生NLGN3 的活性依赖性脱落是由金属蛋白酶ADAM10介导的，在小鼠模型中，ADAM10 抑制剂显著降低了高级别和低级别胶质瘤的生长。最近，IGF-1 被发现是另一种神经元活动调节的旁分泌信号分子，它介导嗅球高级别胶质瘤的嗅觉感觉经验依赖的启动。总之，这些发现表明回路特异性神经元活动依赖旁分泌信号对不同脑肿瘤类型的神经生物学有不同的影响。

2.2 神经元和脑肿瘤细胞之间的突触连接

脑肿瘤细胞可以在结构上和电上整合到神经回路中。因此，来自各种成人和儿童胶质瘤类型的肿瘤细胞与神经元形成真正的谷氨酸能突触 (图1A)，驱动肿瘤生长和脑侵袭这些突触连接一致地从突触前侧的神经元到突触后侧的胶质瘤细胞单向形成，在胶质瘤细胞中诱导主要由钙透性 AMPA 受体(AMPAR)介导的兴奋性突触后电流(EPSCs)。这些EPSCs是去极化的，胶质瘤细胞的直接光遗传去极化可以增加胶质瘤细胞的增殖此外，用 perampanel (一种 FDA 批准的抗癫痫药物) 从基因或药理学上抑制 AMPAR 功能，可以减少胶质瘤细胞的增殖和侵袭。如上所述，少突胶质前体细胞(OPCs)和未成熟神经元也接受突触输入，这表明存在恶性突触接触的生理相关性。少突胶质前体细胞(OPCs)是许多类型胶质瘤的可能起源细胞。

与直接的、真实的突触相互作用不同，间接的、突触周围的接触——类似于星形胶质细胞通常在三方突触中的位置——在乳腺癌脑转移和成人胶质母细胞瘤中都有发现在乳腺癌脑转移疾病中，通过这些突触周围结构的谷氨酸能信号通过乳腺癌细胞上的 NMDA 受体促进肿瘤生长

NLGN3 连接了旁分泌和突触机制，在胶质瘤细胞中诱导突触发生基因表达谱，这表明它可能是恶性突触发生的上游调节因子事实上，在肿瘤微环境中缺乏 NLGN3 时，神经元到胶质瘤突触的形成较少分泌旁分泌 BDNF 信号还促进神经元和胶质瘤细胞之间的突触连接，并调节恶性突触的强度与健康大脑中支持学习和记忆的生理突触的可塑性类似，胶质瘤细胞表面 AMPA 受体的运输被 BDNF 增加，这突出了恶性突触可塑性的突触后机制反过来，这一机制放大了谷氨酸在胶质瘤细胞中诱导的内向电流，随后增加了钙瞬态。在患者源性胶质瘤细胞中，遗传或药物抑制 NTRK2 (BDNF 受体 TrkB)持续降低胶质瘤细胞对谷氨酸的反应性，减少神经元与胶质瘤之间的突触连接，并减少神经元活动诱导的胶质瘤增殖因此，在没有 TrkB 融合的胶质瘤小鼠模型中，TrkB 信号的药理靶向抑制肿瘤生长，突出了 Trk 抑制剂的潜在适应症，而不仅仅是表达Trk融合的胶质瘤。

2.3 脑肿瘤诱导的神经元环境的改变

神经胶质瘤影响其神经元微环境的几个机制已经被确定。神经过度兴奋性引起的癫痫发作在神经胶质瘤和脑转移瘤中很常见。一些旁分泌因子和异常增加的神经元突触发生有助于胶质瘤诱导的神经元高兴奋性。在成人胶质母细胞瘤模型中，通过 XC-胱氨酸-谷氨酸转运系统分泌的旁分泌谷氨酸增加了神经元的高兴奋性和胶质瘤的生长在 IDH-WT 成人胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中，GABA 能中间神经元的缺失也有助于神经回路的高兴奋性，胶质瘤诱导的神经元氯转运蛋白表达的改变也会导致 GABA 的作用从抑制性转变为兴奋性。另一个促进神经元高兴奋性的有趣机制是胶质瘤细胞促进突触发生的能力，这反映了星形胶质细胞的生理作用在 PIK3CA 酶特异性点突变的胶质瘤中，胶质瘤细胞分泌 Glypican-3，在小鼠模型中驱动异常突触发生和相关的神经元高兴奋性，表明胶质瘤的不同基因组特征可以不同地影响神经元肿瘤微环境。此外，胶质瘤分泌的血小板反应蛋白-1，另一种突触形成因子，促进肿瘤和大脑之间功能性神经元连接的增加;肿瘤的这种功能连通性与胶质母细胞瘤患者的生存率降低密切相关。

综上所述，这些发现表明神经元的高兴奋性、神经元-胶质瘤相互作用和脑肿瘤进展之间存在复杂的正反馈循环。最近的临床数据将优先活跃的大脑区域与胶质瘤的发生联系起来，使得这一概念得到了加强。

三、肿瘤自主神经发育和脑癌生物学中的神经机制

除了神经元-肿瘤网络外，脑肿瘤细胞本身也表现出多种神经和神经发育特征，包括网络结构 (图1E)。被称为肿瘤微管 (Tumor Microtubes, TMs) 的超长神经突状膜突起被胶质瘤细胞用来扫描大脑微环境，侵入大脑并通过入侵和细胞分裂在大脑中定殖随着时间的推移，TMs 将单个胶质瘤细胞连接到一个功能性的、交流的多细胞网络中。TMs及其产生的多细胞网络在迄今为止研究的人类胶质瘤中一直存在，包括 II-IV 级星形细胞瘤(包括4级胶质母细胞瘤)和 K27M 突变的中线胶质瘤。如前所述，TMs 与神经突出有许多相似之处。侵袭性脑转移的一个亚群显示出类似于神经突生长锥的尖端，这是神经发育过程中对神经元迁移路径寻找和网络构建至关重要的神经元过程。此外，脑转移灶的侵袭相关特征，如分支、突起和收缩，与神经突寻路机制相似一些 TM 生长的分子驱动因子也参与了神经突起的生长和神经发育，如 GAP43 和 TTYH1。

肿瘤细胞之间通过间隙连接 (主要是连接蛋白43， GAP43) 和粘附连接相互连接，构建肿瘤-肿瘤网络的解剖学基础。由间隙连接连接的肿瘤细胞网络通过细胞间钙波进行通信，并相互交换小分子，类似于大脑中的生理星形胶质细胞网络。重要的是，这种功能性肿瘤-肿瘤网络是介导治疗耐药的关键因素。TM 网络整合，间隙连接偶联的肿瘤细胞对放疗和替莫唑胺标准化疗主要耐药。相比之下，未连接的胶质瘤细胞对细胞毒性治疗反应更强，这与肿瘤细胞稳态下降有关。这类似于正常脑星形胶质细胞网络的机制，可以通过其间隙连接偶联网络稀释有毒代谢物。此外，通过间隙连接和 TMs 的肿瘤细胞偶联不仅发生在彼此之间，而且还发生在大脑的星形细胞网络中，这也被证明在转移期间癌细胞在大脑中存活。

相比之下，胶质母细胞瘤细胞 (尚未) 整合到肿瘤-肿瘤或肿瘤-星形胶质细胞网络是胶质母细胞瘤侵袭的驱动因素在分子水平上，该亚群富集了 OPC 样、神经祖细胞样和神经元样细胞的状态特征。有趣的是，侵袭性胶质母细胞瘤细胞亚群在神经发育过程中表现出类似未成熟神经元的迁移模式。此外，与未成熟神经元和 OPCs 接受突触输入类似，神经刺激后胶质瘤细胞侵袭、TM 动力学和 TM 发生增加。

总之，虽然相互连接的胶质瘤细胞介导治疗抗性，但相互连接或与星形胶质细胞不连接的胶质瘤细胞驱动了脑侵袭。换句话说，不同的神经特征控制着侵袭性脑肿瘤恶性的各种中心特征。

肿瘤各组成部分与中枢神经系统之间相互作用的复杂性 (图3) 说明，这将是未来基础研究和临床研究的一大重要挑战。除了控制脑癌生物学的各种神经机制外，肿瘤细胞中离子通道表达的研究、血脑屏障的神经-肿瘤共同调节、肿瘤血管生物学以及其他研究方向必将扩展我们在脑肿瘤神经科学方面的知识。

▲ 图3：神经科学和癌症生物学交叉的治疗机会

四、癌症神经科学

除了中枢神经系统之外，对各种癌症类型的大量研究现在已经证明了神经系统在驱动脑外癌症肿瘤发病机制中的基本作用。与胶质瘤一样，病理学家已经认识到神经元和周围恶性细胞之间的结构关系超过一百年，主要是由于周围神经浸润 (PNI) 的组织病理学观察表明，周围神经生态位可能在功能上对肿瘤有益。PNI 包括恶性细胞包围或侵入神经束，它在许多不同的癌症中具有侵袭性和不良预后，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌。与胶质瘤一样，各种非中枢神经系统肿瘤的癌细胞至少在基因表达水平上表现出不同的神经发育特征。

临床前研究表明，自主神经系统在多种癌症的神经调节中发挥着重要作用。例如，在前列腺癌中，β-肾上腺素能信号 (交感神经) 被发现是肿瘤起始的组成部分，而胆碱能信号(副交感神经)有助于肿瘤的侵袭和传播在乳腺癌和卵巢癌中，β-肾上腺素能信号被发现加速癌症进展。重要的是，就像它们在正常发育过程中在各种组织中的不同作用一样，不同的神经元亚群可能根据组织类型发挥不同的作用。例如，胆碱能信号已被证明在胃癌中促进生长或在胰腺癌中抑制生长即使在特定的组织中，也必须仔细注意识别来自副交感神经或交感神经活动的各种神经递质的具体贡献。例如，在乳腺癌中，自主神经的基因操作表明，交感神经加速肿瘤的进展和生长，而副交感神经则具有相反的作用同样，在胰腺癌中，胆碱能信号抑制生长，而肾上腺素能信号促进生长。

感觉神经也被证明在癌症发病中起作用。基底细胞癌的肿瘤形成需要来自皮肤机械感觉神经的hedgehog信号57，而胰腺癌的肿瘤生长随着感觉神经元的消融而减慢106在转移的背景下，手术去神经支配研究排除了循环儿茶酚胺在应激诱导乳腺癌小鼠模型转移中的作用，尽管感觉神经支配增强了三阴性乳腺癌的侵袭和转移扩散因此，必须仔细分析来自神经系统不同分支活动的各种神经递质对所有类型恶性组织的特定影响(甚至可能在单细胞/细胞亚群特异性水平上)，以更好地理解如何利用这些神经回路的操纵来进行治疗。

在 NF1 癌症易感综合征中，儿童和成人容易发展为良性周围神经鞘肿瘤(神经纤维瘤)，源于肿瘤前NF1缺陷的雪旺细胞前体。这些肿瘤与神经密切相关，提出了神经元影响神经纤维瘤形成或生长的有趣可能性。为此，NF1 突变的背根神经节神经元，其感觉轴突延伸到神经纤维瘤，相对于野生型对照，表现出更大的动作电位放电率。这些 NF1 突变的感觉神经元也表现出胶原1A2 的表达增加，胶原1A2 是人类和小鼠缺乏 NF1 的雪旺细胞的丝裂原，因此用电压门控钠通道阻滞剂河犬毒素(TTX)或抗癫痫药物拉莫三嗪抑制它们的兴奋性可以减少体内 NF1 突变小鼠胶原 1A2 的产生和神经纤维瘤的生长。

肿瘤微环境中促进神经-肿瘤相互作用的其他机制包括分泌的神经营养因子，这些神经营养因子可能以活动依赖和非活动依赖的方式从神经中释放，也可能从肿瘤细胞中分泌。已知这些神经营养因子在轴突发生和神经募集中起着至关重要的作用，现已被证明对脑外肿瘤生长具有关键调节作用 (图1)。在胰腺癌中，胶质细胞系衍生的神经营养因子 (GDNF) 和 ARTN 的分泌促进 PNI，而神经生长因子 (NGF) 已被证明可将感觉神经募集到肿瘤微环境中。与胶质瘤类似，BDNF/NTRK 信号也参与促进多发性骨髓瘤和卵巢癌的肿瘤生存。神经营养因子常通过前馈机制受到神经信号的上调，胆碱能信号在胃癌中促进 NGF 表达，肾上腺素能信号在胰腺癌中促进NGF表达，而神经生长因子诱导的神经延申到肿瘤微环境，则可进一步促进肿瘤的进展。神经元对颅外肿瘤微环境的另一个贡献途径则是代谢支持。Zahalka 及其同事的研究表明，β-肾上腺素能受体信号对于促进前列腺癌生长的血管代谢开关至关重要在另一个例子中，胰腺癌细胞增加 NGF 的产生以促进轴突募集，作为丝氨酸产生的一种方式来促进代谢。

如上述例子所示，除了受益于这些分泌的代谢物和神经营养因子外，癌症还会相互影响神经系统 (图1)。正如脑肿瘤诱导神经元高兴奋性一样，中枢神经系统外的癌症可以通过轴突生成 (Axonogenesis) 募集新的神经纤维，从而增加局部肿瘤微环境的神经支配，通常由神经营养因子分泌驱动。另一个有趣的例子是，肿瘤诱导的神经系统调节反过来促进了癌症的进展，在前列腺癌和其他癌症中，外周肿瘤吸引表达双皮质素的 NPC，这些 NPC 通过血流离开大脑，回到肿瘤中，在肿瘤中产生新的神经元，具有刺激生长的作用最近的一项研究进一步证明了神经微环境的重塑，肿瘤相关的神经元被重新编程为肾上腺素能表型，可以刺激口腔癌的肿瘤进展

总之，这些研究表明，无论是通过活动依赖机制、旁分泌信号传导还是代谢支持，神经和几种组织中的恶性细胞之间的串扰(图1B和1C) 代表了一种针对恶性疾病进展的新角度。

转移细胞离开原发肿瘤并建立转移的能力是死亡的主要原因，也是成功治疗的严重障碍。在脑转移瘤中，这些非脑细胞来源的癌症劫持了神经发育机制 (图1E) 以促进生长，如上所述。即使在特定脑转移的背景下，离子通道也与整个转移过程有关。钾通道表达的改变改变了转移性乳腺癌的进展最近的研究也更广泛地表明，一个单一的离子通道，钠泄漏通道，非选择性 (NALCN)，可能在许多癌症中调节恶性细胞的传播和转移研究神经活动在驱动转移级联反应中的更广泛作用也将至关重要，因为外周肿瘤的神经支配与原发性肿瘤的侵袭和传播有关例如，通过乳腺癌细胞上的 β-肾上腺素能受体传递的交感神经信号可诱导细胞骨架变化和蛋白酶的产生，从而增加乳腺癌细胞的侵袭交感/ β-肾上腺素能信号传导到肿瘤的血液和淋巴管有助于转移性传播。总之，这些研究表明，恶性细胞和肿瘤微环境中的离子通道和神经递质信号传导可能促进转移进展。此外，饮食诱导的外周神经胶质细胞(雪旺细胞)的促再生状态与肿瘤神经支配和转移潜力的增加有关在未来，阐明各种类型的神经元/神经与各种类型的转移性癌症之间相互作用的研究可能会导致预防和治疗转移性扩散的新策略。研究转移细胞是否会在功能上整合到神经网络中，比如在神经胶质瘤中，也将是一件令人着迷的事情。

总之，恶性癌细胞与微环境中的神经元之间相互作用的独特机制目前正在不同组织类型和器官中进行研究，尽管对于外周肿瘤如何整合到神经网络中并可能对电化学神经传递做出反应尚不清楚。有明确的证据表明，在口腔鳞状细胞癌、头颈癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中，不同类型的神经元参与了恶性肿瘤的生长。展望未来，评估直接活动介导的神经传递和这些恶性细胞的膜去极化的影响将是一个令人兴奋的研究领域。我们需要能够对周围肿瘤内的神经元活动进行询问、可视化和量化的新技术 (图4)，以揭示有助于肿瘤发病的神经输入和信号模式。随着这一领域的发展，必须彻底研究肿瘤微环境中与肿瘤细胞和非肿瘤细胞的所有神经元通讯轴。

▲ 图4：研究神经系统-癌症相互作用的技术

五、神经-免疫-肿瘤学（Neuro-immuno-oncology）

神经细胞对免疫系统信号分子作出反应，免疫细胞对神经递质和神经调节剂作出反应，因此神经-免疫串扰能够深刻调节神经系统功能和免疫系统功能也就不足为奇了。在癌症的背景下，神经元、免疫细胞和癌细胞之间的三角关系正在出现 (图1D)，这与神经系统对肿瘤免疫微环境、肿瘤前免疫和抗肿瘤免疫以及免疫治疗的影响有关。

自主神经系统在大脑和免疫系统之间的沟通中起着关键作用。迷走神经的传入纤维向大脑传递有关外周免疫挑战的信息，传出迷走神经通路通过胆碱能信号调节免疫反应，例如，在实验性脂多糖诱导的脓毒症中，有力地减轻了促炎细胞因子的释放。这种“炎症反射”有助于对强大的免疫反应进行精确控制。副交感神经和乙酰胆碱对外周免疫反应的抗炎影响是一种控制机制，而交感神经系统对免疫细胞运输和功能的神经协调是另一种重要的调节机制。通过交感神经传导的肾上腺素能信号调节淋巴细胞通过淋巴结的生理、昼夜运输和造血干细胞从骨髓进入循环，以及组织内免疫细胞的运动，这对免疫细胞的功能至关重要脑室周围下丘脑促肾上腺皮质激素 (CRH) 神经元刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴并调节淋巴细胞和单核细胞在外周组织和骨髓之间的运输脑室周围核和杏仁核中央核的CRH神经元最终投射到脾神经，并通过肾上腺素能和胆碱能机制影响适应性免疫反应去甲肾上腺素，从交感神经局部释放，或以生理方式或对一系列应激源的反应从肾上腺全身性释放，主要与免疫细胞上的β -肾上腺素受体 (B2AR) 结合。去甲肾上腺素-B2AR 信号可以发挥免疫抑制作用，如上调 PD 1，调节髓源性抑制细胞(MDSCs)和巨噬细胞功能和肿瘤募集，限制抗肿瘤免疫，和促进T淋巴细胞代谢应激和耗竭。同样地，感觉神经元对实体瘤的神经支配可诱导T细胞耗竭，从而阻止有效的抗肿瘤免疫，这种免疫可通过抑制 CGRP (一种伤害感受器产生的神经肽)来克服在一个乳腺癌模型中，应激对肿瘤生长的一些不良影响通过光遗传刺激从腹侧被盖区 (VTA) 到内侧前额叶皮层的多巴胺能投射而减弱有趣的是，VTA 激活通过调节对骨髓的交感神经支配，改变mdscs的功能谱，从而降低黑色素瘤和肺癌模型中的肿瘤生长总之，这些结果为如何通过神经调节策略增强抗肿瘤免疫疗法提供了有价值的首次指导。

神经信号分子有时被免疫系统直接使用。神经递质 GABA 可以由 B淋巴细胞合成，在结肠癌小鼠模型中，GABA可以与CD8+ T淋巴细胞上的GABAA受体结合，从而降低抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长在胰腺癌和胃癌模型中，血小板分泌的血清素通过组蛋白血清素化和随后的免疫检查点表达的表观遗传调控上调PD-L1的表达此外，血清素的前体色氨酸通过吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO) 和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)代谢为犬尿氨酸，这两种酶具有神经活性和免疫调节作用，与神经退行性疾病和癌症有关这也提出了一个问题，即神经元活动以及神经元信号分子的分泌，是否可以直接影响 T 淋巴细胞

和其他免疫细胞。中枢神经系统的免疫环境是独特的，有一个非常专门的淋巴系统，与颅骨骨髓中独特的免疫群体交流，以及在脑边界的各种神经免疫相互作用，这些可能会影响免疫治疗的有效性。因此，中枢神经系统内外的神经-免疫-肿瘤相互作用可能是完全不同的。

神经系统不仅调节免疫反应，而且还将它们编码在大脑的免疫印迹中，从而改变随后的免疫功能。大脑外的免疫反应，如肠道内的免疫反应，可以由岛叶皮层的神经元编码，并且被特定免疫挑战激活的神经元的再激活可以重现在初始免疫挑战期间运作的免疫反应这种免疫“记忆”表明，神经系统对免疫系统施加了深刻的调节控制，而我们的探索之旅才只是刚刚开始。

另一个关于神经元活动和肿瘤生长的免疫调节之间整合的关键证明来自 NF1 视神经胶质瘤小鼠的实验。除了光诱导的、依赖视觉经验的神经元控制视神经胶质瘤的发生和发展外，神经元中的 NF1 突变也增加了基底动作电位放电这种兴奋性的增加导致 Midkine 的产生，Midkine 是多营养蛋白家族的一种旁分泌因子，它作用于T细胞分泌 CCL4，并导致小胶质细胞分泌 CCL5, CCL5 是胶质瘤细胞生长的关键丝裂原。与肿瘤生物学中神经元活动依赖性控制的多种机制一致，这种基础高兴奋性是由Nf1蛋白控制超极化激活的环核苷酸门控钾通道1 (HCN1) 介导的，因此抗癫痫药物拉莫三嗪靶向该通道足以使midkine表达正常化并抑制 NF1 视神经胶质细胞增殖此外，经验依赖的视神经活动调节的 NLGN3 的脱落似乎通过不同于基础 NF1 调节的 HCN1 通道介导的 Midkine 的活动依赖表达的机制来运作。这说明了神经元活动依赖机制的多样性如何在不同背景下对癌症生物学产生不同的影响。

神经元-免疫细胞-肿瘤细胞串扰的进一步原理也可能被揭示出来。如何利用神经科学药物来减少实体肿瘤的免疫抑制微环境并改善免疫肿瘤学策略 (图3)？靶向神经递质或神经调节剂信号可能影响肿瘤免疫微环境以促进抗肿瘤免疫？靶向神经系统和癌症之间促进生长的相互作用是否可以减缓肿瘤的生长，从而使基于免疫的疗法超过癌症的生长，促进肿瘤的消退？阐明神经系统-免疫系统-肿瘤相互作用的机制可能为免疫肿瘤学策略开辟一个重要的新维度。

六、癌症和癌症治疗对神经系统的影响

癌症治疗有可能限制癌症生长所依赖的神经稳态和可塑性的机制。不幸的是，这些疗法对正常神经过程的脱靶效应 (图1F) 可能导致一种衰弱的认知症状综合征，其特征是注意力、记忆力、信息处理速度、多任务处理和执行功能受损，以及影响感觉、运动和自主周围神经的神经病变。癌症治疗可导致中枢神经系统内的组织损伤——尤其是对白质的损伤和海马体积的减少。此外，癌症治疗会破坏神经交流和网络连接，最终表现为认知障碍。癌症治疗后认知障碍的神经生物学基础，包括放疗和化疗诱导的神经干和前体细胞群功能障碍，海马神经发生失调、髓磷脂稳态和可塑性破坏和突触连接破坏。

这种基本的理解导致了针对神经干细胞和前体细胞群体再生的治疗策略，这些策略在癌症治疗相关认知障碍的早期临床研究中显示出希望。考虑到癌症是如何劫持传统癌症治疗后受损的神经机制和结构的，人们想知道癌症治疗的神经毒性是如何促进治疗效果的。了解这一点可能会导致更具体和毒性更小的癌症治疗方法。

除了治疗癌症的神经毒性外，癌症本身也可以改变神经系统;研究表明，在全身水平上，乳腺肿瘤可以通过改变中枢神经系统的特定神经元群来扰乱睡眠和改变代谢。这些影响可以在癌症患者中观察到，癌症对睡眠和食欲的行为影响有临床证据。此外，这些相互作用是双向的。在更局部的水平上，肿瘤细胞和神经元产生的旁分泌信号可以双向调节周围感觉神经，导致超敏反应、神经萌芽和 PNI，从而导致癌性疼痛。在整个患者水平上，慢性应激可通过提高交感神经信号加速乳腺癌和其他周围肿瘤的转移进展。充分了解这些双向相互作用是很重要的，因为它们似乎构成了神经系统-癌症相互作用的恶性循环。

七、未来临床和临床前研发的框架

癌症神经科学是一个快速发展的领域，有着新兴的、令人兴奋的发现，并有可能影响甚至从根本上改变肿瘤治疗。此外，这些发现可以反馈给基础神经科学和发育生物学。关键的挑战是为神经科学指导的癌症治疗确定一条最佳的转化途径，这条途径可能与肿瘤细胞中心 (细胞毒性或分子靶向) 或抗肿瘤免疫策略完全不同。我们将讨论使试验成为可能的方面，并开发一个框架，将癌症神经科学的概念应用到临床实践中。

要取得进展，需要一个跨越临床前和临床转化学科的综合框架。除了神经科学和肿瘤学专业知识外，还需要开发和适应新技术 (图4)。对于临床试验和动物研究都一样，使用癌症神经科学驱动的方法学框架，在疾病过程中研究具有综合临床特征的药物和非药物干预措施将是很重要的 (图5)。

7.1 治疗的机会

生命免疫肿瘤学一个基本的信念是针对双向神经-癌症串扰可以减缓肿瘤的生长，甚至逆转肿瘤的生长，同时保持或重建生活质量和神经功能。考虑到神经病学、精神病学和内科学领域有 100多种获得批准的干扰神经递质和其他神经信号的药物，将其中一种或几种药物用于特定癌症 (亚) 类和阶段有一定的合理性，而这可能构成一条快速的临床转化之路 (图3)。此外，针对神经癌症信号和同型和异型神经系统癌症网络功能的药物开发已经开始。尽管到目前为止规模还不大针对多种中枢神经系统和系统性癌症类型的前瞻性临床试验已经开始。一些早期阶段的试验已经发表，进一步的结果还有待研究与发布。然而，干扰 CNS 和 PNS 的正常功能可能会限制药物剂量，这也是必须考虑的一个点。

7.2 靶标和药物

图3概述了在不同肿瘤类型的不同适应症中测试的癌症神经科学相关疗法的原理。从概念上讲，该领域应该优先考虑允许治疗窗口的策略：由于神经-癌症相互作用的靶向机制通常也与正常神经系统相关，因此需要选择主要影响癌症生物学的药物浓度，或者特定策略应该定位于仅影响肿瘤微环境 (例如非脑肿瘤的去神经支配策略)，始终密切监测患者的 CNS 和 PNS 副作用。对于患有恶性胶质瘤的儿童，正在测试一种 ADAM10/17 抑制剂 (INCB7839)，因为这种抑制剂可阻断 NLGN369 (NCT04295759) 的分泌。肿瘤网络断开策略包括:

(1)甲氯芬酯联合替莫唑胺化疗抑制复发性成人胶质母细胞瘤间隙连接 (MecMeth/NOA-24；EudraCT 2021-000708-39)；

(2) 使用已获批的抗癫痫药物perampanel靶向谷氨酸能神经元-胶质瘤突触，这是一种非竞争性 AMPAR 抑制剂，正在德国进行临床试验 (EudraCT 2023-503938-52)。

在中枢神经系统之外，早期临床试验表明-受体阻滞剂调节交感神经信号对乳腺癌患者是安全的，并且与新辅助化疗联合使用耐受性良好研究结果表明-受体阻滞剂可减少乳腺癌细胞侵袭的生物标志物，同时提高抗癌免疫的生物标志物。

7.3 生物标志物与技术

某种基于神经科学指导的癌症治疗是达到目标，是否会对神经系统-癌症串扰产生预期的效果，都将是至关重要的观察指标。如果我们不通过伴随的生物标志物研究加以验证，我们就将无法将阳性结果与期望目标联系起来。同样，我们也将无法正确地解释阴性结果，即是否错过了药理学上的目标？或者达到了治疗靶标，但没有产生明显的临床效果?

因此，在切除或 (重复) 活检的肿瘤样本中，研究神经系统-癌症相互作用的分子和结构组织生物标志物的机会之窗研究概念，除了成像和电生理生物标志物的发展之外 (图5)，都具有十分值得重视的有意义。这种研究模式有助于让我在疾病过程中开展系统性的研究，深刻剖析多细胞神经-癌症网络的可塑性和进化性。

▲ 图5：癌症神经科学研究，从实验室到临床上，再从临床上到实验室

神经-癌症相互作用主要在细胞和亚细胞水平上使用高分辨率光学和电子显微镜以及电生理膜片钳记录进行表征 (图4和图5)。尽管这些方法可以产生精确的读数，但很难在更大规模的临床试验中加以实施。因此，从宏观到纳米尺度的多组学方法 将有助于确定可常规用于临床试验的替代参数 (图5)。此外，这种多组学方法将扩展我们对癌症神经科学相关时空细胞以及癌症分子异质性和可塑性的认识。这需要技术开发人员、生物学家、临床医生和生物统计学家开展密切的合作；而作为回报，这种方法不仅将为癌症神经科学领域提供新的机会，还会为神经科学和肿瘤学领域的方法论进步注入新的动能。

7.4 疾病的阶段

临床前工作应该理想地解决这样一个问题:针对神经调节机制的抗癌治疗是否可能在原发性环境、复发或进一步转移和侵袭性传播中更有效，这将定义纳入试验的理想患者群体。越来越多的数据表明，特别是耐药和复发性肿瘤积累了神经元分子特征，这可以支持后者。另一方面，异质性的二次进化、免疫紊乱、患者倾向的一般方面以及联合治疗的选择和靶标评估，包括生物反应评估，都有利于新诊断的情况。

八、适应和发展临床前和基础癌症神经科学的方法

进一步推进癌症神经科学，包括临床翻译，将需要在技术开发和临床前研究应用方面的共同努力 (图4和图5)，以确定靶向机制和测试新的治疗策略。使用功能成像技术，如钙成像或电压成像，将有助于破译功能性神经系统-癌症的连接。电生理(如微电极)阵列可用于评估电连接性。理想情况下，功能成像技术和空间转录组学的相关性将允许识别功能相关的转录本。神经元输入的映射今天可以在不断发展的优雅技术的帮助下实现，例如先进的病毒载体逆行追踪，结合组织清除和用于大容量成像的薄层显微镜。

在空间模式的背景下分析肿瘤细胞有助于肿瘤微环境的分析，这当然延伸到癌症神经科学相关的问题。例如，了解与神经元和神经元过程的接近性如何影响癌细胞和肿瘤的免疫学特征，以及癌细胞的异质性是否(如何)与癌细胞的特定神经元特征和/或特定神经相互作用相关，将是很重要的。此外，结合甲基组、转录组、翻译组和蛋白质组的多组学策略将进一步增加我们对与癌症神经生物学相关的分子机制的认识，并可能揭示新的治疗靶点。

最后，大规模体积 EM 和超分辨率光学显微镜等方法将允许在纳米尺度上分析神经元-肿瘤连接。

图5显示了如何跨尺度整合多组学策略的概念，以促进癌症神经科学领域的未来进展，包括临床和反向翻译。

参考文献：

Frank Winkler. et al. Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell. Volume 186, Issue 8, 13 April 2023, Pages 1689-1707. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.002

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