CA9(CAIX): 缺氧实体瘤中的高表达靶点

碳酸酐酶IX (carbonic anhydrase IX, CAIX，CA9)是一个由459个氨基酸组成的跨膜蛋白，由四个结构域组成：N端蛋白多糖样结构域（PG）、CA催化结构域（CA）、单通螺旋跨膜区和短的胞内尾巴。

CAIX生理作用通常与酸碱平衡以及二氧化碳和碳酸氢盐的转运有关，能够调节细胞内(pHi)和细胞外(pHe)pH值平衡并导致缺氧和酸性肿瘤微环境。

细胞外微环境（缺氧和pH值）的影响已被认为是癌症进展的一个关键标志。CAIX作为一个关键的缺氧诱导标记物，在极有限的健康组织中表达，但在绝大多数缺氧实体肿瘤细胞表面特异性过表达。

缺氧是指缺乏足够的氧气水平，它发生在实体肿瘤中，是由于血管形成异常、血液灌注缺陷和癌细胞无限增殖造成的。当肿瘤的生长速度超过了充足的脉管系统，氧气和营养物质的输送就会变得不足。肿瘤中低氧区域变为缺氧，这与HIF-1α的稳定密切相关，HIF-1α升高会导致细胞外pH值降低(酸性)，降低常规化疗和放疗的治疗效果(TE)。

此外，CAIX通过降解细胞外基质和激活基质金属蛋白酶来酸化胞外环境，从而促进癌细胞的转移；其次，CAIX的表达与多种肝细胞标记物相关，因此可能参与癌症干细胞的维持，使其对治疗更有抵抗力，而且CAIX的表达具有高度的肿瘤特异性，因此CAIX高表达也作为实体瘤的不良预后标志物。

CAIX在肿瘤细胞的pH调节

CAIX与肿瘤增殖、侵袭和转移息息相关，因此是一个很有潜力的肿瘤成像和治疗靶点。

应用

鉴于CAIX功能和表达的特性，目前针对CAIX的应用有造影成像和免疫疗法。

一、造影成像

CAIX在绝大多数缺氧实体肿瘤细胞表面的特异性过表达，为肿瘤分子影像探针的开发提供了可靠的靶点。此外，随着肿瘤发展，其缺氧程度往往越来越严重，导致CAIX在肿瘤中的表达量不断增加。

研究表明，CAIX在患者血清和肿瘤组织中的表达量与肿瘤分期相关。因此，基于CAIX的肿瘤成像不仅有助于肿瘤诊断并通过影像学分析辅助肿瘤疗效评价，还有望在癌症分期的判定方面发挥重要作用，为临床医生制定合适的治疗和预后方案提供参考。

二、免疫疗法

使用抗体和小分子抑制剂靶向CAIX的免疫疗法已经进入临床阶段，一些患者可以从靶向治疗中获益。

其中放射性核素偶联药物（RDC）的临床进展较快，最快的是远大医药/Telix的RDC药物TLX250-CDx，为全球创新的诊断型RDC药物，治疗肾癌，于2020年7月被美国FDA授予突破性疗法。

2022年11月，该药物的海外III期临床研究取得积极顶线数据，临床结果显示，对于通过目前临床常用诊断方法电子扫瞄(CT)或磁力共振(MRI)提示存在肾脏肿块但无法判断是否为ccRCC的患者，TLX250-CDx在诊断ccRCC的敏感性和特异性上分别达到86%和87%，远超过美国FDA要求的预设阈值（敏感性和特异性均大于或等于70%），阳性预测值可达93%。

目前Telix已将向FDA提交TLX250-CDx的生物制品许可证申请(BLA)。

而小分子抑制剂的开发也有明显的推进，如SLC-0111抑制剂已在晚期疾病患者的I期临床中进行了测试，发现该化合物具有可接受的安全性和药代动力学特征。

单克隆抗体和小分子抑制剂在单一使用时，都表现出一定程度的抑制肿瘤增殖和发展的作用。随着时间的推移，肿瘤细胞会逐渐产生耐药性，从而导致疗效降低。

联合治疗能将多种治疗的优势整合于一体，通过发挥协同治疗作用来增强对肿瘤细胞的杀伤作用，最大程度地减少癌症复发和转移，以达到根除肿瘤的目的。

以CAIX和NFSI抑制剂联合使用为例，当 CAIX 在 NFS1 存在的情况下处于活动状态（CAIX ON）时，细胞内 pH 和活性氧（ROS）得到有效调节，导致低水平的脂质过氧化和铁死亡抑制。CAIX 活性 (CAIX OFF) 和 NFS1 表达的组合抑制导致细胞内酸中毒和铁硫簇的失调，从而导致 ROS 增加、脂质过氧化的诱导和铁死亡的促进。

缺氧诱导的CAIX活性和铁死亡介导的癌细胞死亡

综上所述，CAIX在多种缺氧肿瘤细胞膜表面特异性过表达，并具有调节细胞内外pH的功能，可促进肿瘤的生长、迁移和侵袭以及对放化疗等多种干预疗法的耐受性。因此，将CAIX作为药物靶点应用于肿瘤诊断和治疗具有极大的发展前景。

参考

[1]《Expert Reviews in Moleculr Medicine》

[2]《Carbonic anhydrase IX-based tumor imaging and therapy:a review》

[3] https://doi.org/10.3390/cancers14143297