正常组织驻留性记忆T细胞的异质性

驻留性记忆T细胞（TRM）在免疫治疗中也是一个热门的亚群( 组织驻留记忆T细胞与肿瘤免疫治疗(有经验的老兵) ) 。 实际上，TRM不仅在不同组织之间存在异质性，在同一个器官内也存在不同亚群差异。 同一组织内特异性：肠道TRM 肠道中的TRM分类较多，不同部位的CD8+ TRM具有分子异质性和功能差异性。 例如，小肠上皮内淋巴细胞(siIEL)、小肠固有层淋巴细胞(siLPL)、结肠上皮内淋巴细胞(cIEL)和结肠固有层淋巴细胞(cLPL)。它们的TRM细胞在细胞标志物、细胞因子及颗粒酶表达、调节维持机制等方面均存在不同。 siIEL TRM是受到最多关注的肠道TRM细胞，也是四种肠道TRM中丰度最高的之一。

Immunity. 2023 Jan 10;56(1):207-223.e8.

小肠(SI)和结肠中，CD8+ TRM细胞表达标志物的水平不同。 CD69和CD103：

绝大多数siIEL CD8+ TRM细胞都表达高水平的CD69和CD103。

约60%的siLPL TRM细胞同时表达CD69和CD103；

cIEL和cLPL TRM细胞则很少同时表达二者。

大多数siLPL和cLPL TRM细胞仅表达CD69；

部分cIEL和cLPL TRM细胞既不表达CD69，也不表达CD103。

Immunity. 2023 Jan 10;56(1):207-223.e8. CXCR和CCR9：

与其他肠组织腔室中的TRM细胞相比，更多比例的cIEL   TRM细胞倾向于表达CXCR3、CXCR4和CCR6，其表达水平也更高；

与原始和循环记忆T细胞相比，肠道TRM细胞表达的CCR9水平较低，但cLPL TRM细胞表达CCR9的比例高于其他肠区室的TRM细胞。

颗粒酶：

大多数siIEL TRM细胞表达最高水平的GzmA和GzmB；

siLPL和cLPL TRM细胞表达低水平的GzmA，但表达高水平的GzmB；

而cIEL TRM细胞表达这两种颗粒酶的水平相对较低。

细胞因子表达水平：

对IL-7Ra的表达水平相似；

与SI TRM细胞相比，结肠TRM细胞，尤其是cIEL室的TRM细胞，表达IL-2Rb的比例更高；

cIEL TRM细胞表达CD27的比例高于其他三个区室的细胞。

总结：siIEL CD8+ TRM细胞表达高水平颗粒酶，而cIEL TRM细胞表现出高水平的细胞因子产生潜力。 功能性：

与LPL TRM细胞相比，IEL区室的TRM细胞倾向于产生更高水平的IFN-γ。

CIEL TRM细胞的功能性最强，其次是siIEL TRM细胞。

目前认为肠道TRM细胞之间的这种功能异质性不是主要由CD69和CD103表达差异驱动的。

siIEL和siLPL TRM细胞比cIEL和cLPL TRM细胞的寿命更长，与TCM细胞相当。

转录因子表达：

与siIEL TRM细胞分化有关的因子在小肠(SI) TRM细胞中有着更高的表达水平，如Ahr、Blimp1、Runx3、P2rx7和Hobit；

相反，结肠TRM细胞中更多地表达与循环记忆T细胞相关的转录因子，包括Tcf7和Lef1；

与IEL TRM细胞相比，LPL TRM细胞倾向于表达更高水平的Areg和Rorc；

而cIEL TRM细胞对Bach2、Eomes的表达水平高于其他TRM。

形成和维持的机制： Eomes对皮肤TRM的分化至关重要，但是在分化后的其他TRM中通常不表达。 对于肠道CD8+ TRM细胞，Eomes在初期形成阶段是可有可无的，但在SI CD8+ TRM细胞的维持中起着关键作用。与对照细胞相比，Eomes iKO CD8+ P14 T细胞在siIEL和siLPL区室中的比例和绝对数量明显减少，但在cIEL和cLPL区室中没有减少。

Immunity. 2023 Jan 10;56(1):207-223.e8. 可能的机制：TGF-β和Bcl-2

在siEL和siLPL区室中，TGF-βR2的缺失可导致CD69+ CD103+ TRM细胞比例下降，但CD69+ CD103- TRM细胞比例上升。

Eomes的缺失则同时降低了CD69+CD103+和CD69+CD103-已建立的Eomes iKO SI TRM细胞中的亚群。

TGF-βR2过表达不能改善因Eomes缺失而导致的SI TRM细胞减少。

强制表达Eomes导致Bcl-2表达增加，这种潜在的直接影响可能是Eomes促进SI TRM细胞存活和维持的原因之一。

Immunity. 2023 Jan 10;56(1):207-223.e8. 不同组织间特异性：肺部TRM

Curr Opin Immunol. 2022 Dec 22;80:102278.

表面标志物表达： 转录因子： 肺部TRM细胞前体高水平上调Blimp1、Hobit、Runx3、Bhlhe40和Notch，同时下调KLF2、T-bet、Eomes和TCF1。 CD69和CD103：一般认为CD103+ CD8+代表真正的TRM原亚群特征。

人和小鼠肺TRM均表达CD69。

部分表达CD103和/或CD49A，分别通过与细胞外基质中的上皮E-钙粘蛋白和胶原蛋白相互作用进一步支持其保留。

肺部TRM特征之一还包括缺乏Ly6C表达。

趋化因子：

趋化因子受体CXCR3，使它们进入肺部并被局部趋化配体CXCL9/10/11梯度捕获。

肺部TRM细胞通过表达CXCR6来使自己定位到组织中。

局部组织信号：

IL-33、TGF-β、IFN和TNF等影响其发育和重编程。

IL-7和IL-15已被证明对肺部TRM细胞的维持很重要。其维持是独立于TCR信号的。

肺部PD-1+ TRM细胞的维持依赖于感染性病毒清除后很长一段时间内记忆性的持续抗原刺激。

J Exp Med. 2020 Aug 3;217(8):e20192197.

相比其他部位，肺部TRM细胞的特殊之处在于： 尽管呼吸道感染期间产生的记忆T细胞能够维持在循环中，但 局部驻留的肺TRM细胞的数量逐渐下降，从而导致T细胞介导的免疫保护衰减，造成可能的二次感染。

Nat Rev Immunol. 2022 Dec 9:1–7.

肺部TRM寿命较短的原因：

（1）主要是 肺部间隙受限强 ， TRM细胞选择性死亡频率增加 ，同时 黏膜纤毛也有清除作用 ，并可能还和逆行性迁移有关。

（2）同时，一般情况下 TGF-β/RUNX3轴 参与TRM的发育和维持途径。TGF-β似乎是通过非规范信号通路来控制大部分CD8+ TRM细胞的基因表达特征，并上调选择素以促进TRM进入组织，调节相关细胞因子。

但是成熟的肺部CD103+ CD8+ TRM的发育和存活似乎并不很依赖TGF-β。

肺部TRM细胞一旦丢失，在没有再次感染的情况下很难被替代。因此，提高肺部TRM维持的时间可能是呼吸道相关肿瘤或感染的免疫重点。

参考文献：

1.Lin YH, Duong HG. Small intestine and colon tissue-resident memory CD8+ T cells exhibit molecular heterogeneity and differential dependence on Eomes. Immunity. 2023 Jan 10;56(1):207-223.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.12.007. Epub 2022 Dec 28. PMID: 36580919.

2.Tang J, Sun J. Lung tissue-resident memory T cells: the gatekeeper to respiratory viral (re)-infection. Curr Opin Immunol. 2022 Dec 22;80:102278. doi: 10.1016/j.coi.2022.102278. Epub ahead of print. PMID: 36565508.

3.Stolley JM, Johnston TS. Retrograde migration supplies resident memory T cells to lung-draining LN after influenza infection. J Exp Med. 2020 Aug 3;217(8):e20192197. doi: 10.1084/jem.20192197. PMID: 32568362; PMCID: PMC7398169.

4.Carbone FR. Unique properties of tissue-resident memory T cells in the lungs: implications for COVID-19 and other respiratory diseases. Nat Rev Immunol. 2022 Dec 9:1–7. doi: 10.1038/s41577-022-00815-z. Epub ahead of print. PMID: 36494455; PMCID: PMC9735123.

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