系统性肥大细胞增多症（SM）

系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）是一种具有独特病理、临床特征和分子表达的髓系肿瘤类型。SM可划分出5种亚型，即惰性SM（ISM）、冒烟型SM（SSM）、侵袭性SM（ASM）、伴发其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL），其中后三者被称为晚期SM（Adv SM）。大多数SM患者易发生体细胞KIT D816V突变，导致肥大细胞中配体非依赖性KIT活化和信号传导、调控逃逸、克隆扩增和不受控制的活化。

肥大细胞由造血多能干细胞(CD34+ , Kit [CD117]+ )发育而来，表达 CD34+ 、CD13+ 和 CD117+，肥大细胞起源于骨髓并增殖，迁移至外周血管后逐渐分化成熟，在成熟过程中，CD34+的表达下调，但仍表达CD117+。成熟肥大细胞具有明显的细胞质颗粒，含有组胺和其他化学介质（肝素、组胺、白三烯和蛋白酶） 以及IgE 受体（FcεRI）。组织中的肥大细胞常沿着血管及上皮细胞表面分布，常见于胃肠道、呼吸道、淋巴组织和皮肤。原癌基因 c-kit所编码的kit，它是干细胞因子(SCF)的跨膜酪氨酸激酶受体，其在肥大细胞、造血干细胞、黑素细胞及胚细胞谱系均有显著的表达。

有研究报道肥大细胞增多症患者的外周血单核细胞、骨髓和皮肤中的c-kit存在激活的点突变，最常见的突变包括缬氨酸的碱基替换 (ASP 816 VAL)。结果表明肥大细胞增多症的部分患者存在kit过度活化，但没有证据能证明 ASP 816 VAL (D816V) 突变可遗传。kit中编码816的活化点突变似乎存在于大多数成年患者与各种类型的肥大细胞增多症，但这种突变在并不出现在许多儿童皮肤性肥大细胞增多症患者。此外目前研究发现c-kit基因的其他突变也可能是肥大细胞增生症患者的发病因素，这些突变包括V560G和人肥大细胞白血病(MCL)细胞系的HMC-1：D816Y、D816F、D816H等。

除了依赖 kit 的途径，通过其他生物途径来抑制肥大细胞 凋亡也是肥大细胞相关疾病的发病机制之一。在肥大细胞以及外周血嗜酸性粒细胞增多，以及血清胰蛋白酶水平增高的这部 分患者，发现其在多能造血祖细胞上携带Fip1样1型血小板衍生生长因子受体 (FIP1L1 PDGFRA) 原癌基因的融合，这种 变化源于4q12 染色体上出现的约800 kb的中间缺失。

由 c-kit 突变所导致的疾病能被个体的基因成分所改变。 例如，IL-4受体α链的基因多态性发现与一般的肥大细胞关系不大，而通常与位于皮肤的破损相关。除此之外，肥大细胞增多 症患者的骨髓细胞发现有抗凋亡蛋白 BCL-XL和 Bcl-2的组成性表达，或许可以解释为什么这些细胞能够长期存活，以及为什么它们能够抵抗化疗药诱导的凋亡。进一步的研究发现， 采用惰性系统性肥大细胞增多症患者骨髓的单个核细胞进行 基因表达的分析，与正常对照组相比，肥大细胞增多症患者的 基因表达谱中有168个基因表达都出现了相同的显著上调或下调的变化。

肥大细胞可分泌介导过敏性炎症的介质，肥大细胞增多症患者的病理学改变是由于组织内大量的肥大细胞释放特异的物质所造成的。肥大细胞所产生的物质同样能够通过血液系统 和淋巴系统波及到病损的远端产生生物学效应。肥大细胞增多症患者中，组胺的生物学效应主要是由于活化细胞表面的H1至H4受体。H1受体参与了组胺诱导的支气管和胃肠道平滑肌收缩，可被抗组胺药如非索非那定所阻断。H2受体主要促进胃壁细胞分泌胃酸，可被法莫替丁、雷尼替丁等药物所阻断。此外组胺还可通过活化毛细血管后微静脉上的内皮细胞来增强血管通透性。类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒的主要组成部分，而在肥大细胞增多症患者血清中常能检测到组胺和类胰蛋白酶水平升高。此外肥大细胞还能产生前列腺素 D2、白三烯C4、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素3 (IL-3）和IL-16导致一系列症状：瘙痒、潮红、恶心、呕吐、腹泻等。

SM临床表现

包括全身症状、肥大细胞活化症状（介质导致的症状）、相关疾病症状以及体征：

（1）全身症状：发热、疲劳、体重减轻、盗汗等。

（2）肥大细胞活化症状：①过敏反应；②乏力；③眩晕、晕厥/昏迷；④皮肤：面部、颈部和胸部皮肤潮红，瘙痒伴或不伴皮疹，荨麻疹伴或不伴血管性水肿；⑤胃肠：胃部不适、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、胃食管反流病；⑥神经精神：头痛、脑雾、认知障碍、焦虑、抑郁、记忆力减退、注意力不集中；⑦心血管：心率快、胸痛、低血压、高血压、血压不稳定；⑧呼吸：喘息和气短；⑨骨骼肌肉：骨骼肌肉疼痛、骨质硬化、骨质减少、骨质疏松；⑩鼻喉：鼻痒、鼻塞、喉咙发痒和肿胀。

（3）相关疾病症状：部分患者存在血液系统疾病相关症状。

（4）体征：肝肿大、脾肿大和淋巴结肿大等。

（5）B-发现和C-发现（表1）：B-发现提示：肥大细胞负荷高，肿瘤进展累及多系造血，但没有器官功能障碍；C-发现提示：肥大细胞浸润造成的器官功能损害（尽量行活检证实）。

诊断

SM可分为骨髓肥大细胞增多症（BMM）、ISM、冒烟型系统性肥大细胞增多症（SSM）、ASM、SM-AHN和MCL六个亚型（图1）。SM需满足主要标准和1项次要标准或同时满足≥3项次要标准（表1）。

注 SM：系统性肥大细胞增多症；MC：肥大细胞；SM-AHN：系统性肥大细胞增多症合并相关血液肿瘤；MCL：肥大细胞白血病；ASM：侵袭性系统性肥大细胞增多症；SSM：冒烟型系统性肥大细胞增多症；ISM：惰性系统性肥大细胞增多症；BMM：骨髓肥大细胞增多症；SM-AHN需满足一种相关血液肿瘤，MCL内部还可以分为不同亚型，ASM常无皮损，SSM具有高肥大细胞负荷特点，ISM皮损常见，但肥大细胞负荷低，BMM常无B-发现，基线血清类胰蛋白酶水平<125 ng/ml

图1 系统性肥大细胞增多症（SM）各亚型诊断流程

治疗

1．肥大细胞活化症状的抗介质治疗

2．慢性肥大细胞介质相关症状的逐步预防性治疗

3．过敏反应的紧急治疗（包括膜翅目毒液过敏反应）

4．骨量减少/骨质疏松的治疗

5．传统治疗

（1）羟基脲：作用原理主要在于骨髓抑制作用，对肥大细胞无实质性作用。

（2）干扰素-α：可改善肥大细胞脱颗粒症状，减少骨髓肥大细胞浸润，改善肥大细胞增多症相关腹水/肝脾肿大、血细胞减少、皮疹和骨质疏松。主要反应率为20%~30%；联合皮质类固醇（泼尼松）可改善其疗效和耐受性。

（3）克拉屈滨（2-CdA）：克拉屈滨对肥大细胞肿瘤的治疗作用已被体内外研究所证实。美国梅奥诊所的一项临床研究显示，克拉屈滨治疗SM的平均起效时间为11（3~74）个月，总反应率为55%。

注：克拉屈滨和聚乙二醇干扰素α-2a一般只推荐用于进展型SM患者。但是当患者有严重难治性的介质症状或对抗介质治疗或双膦酸盐无效的骨病，在ISM或SSM患者中也可能有效。

6．靶向治疗

近年来，靶向KIT的小分子激酶抑制剂的疗效令人鼓舞。

（1）阿伐替尼（Avapritinib，BLU-285）

（2）瑞派替尼（Ripretinib，DCC-2618）

（3）米哚妥林（Midostaurin）

（4）其他酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼、达沙替尼和马赛替尼（Masatinib）对KIT基因常见的D816V突变无效。

7．异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

allo-HSCT是目前唯一可以根治SM的治疗方式，对于AdvSM患者应评估allo-HSCT的可行性。一项国际多中心回顾性临床研究显示，AdvSM患者接受allo-HSCT后3年总生存率57%，其中SM-AHN为74%，ASM为43%，MCL为17%。

8．SM各亚型的治疗（图2）

注 BMM：骨髓肥大细胞增多症；ISM：惰性系统性肥大细胞增多症；SSM：冒烟型系统性肥大细胞增多症；AdvSM：进展型系统性肥大细胞增多症；ASM：侵袭性系统性肥大细胞增多症；SM-AHN：系统性肥大细胞增多症合并相关血液肿瘤；MCL：肥大细胞白血病；SM：系统性肥大细胞增多症；AHN：相关血液肿瘤；PEG-IFNα：聚乙二醇干扰素α；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植

图2 系统性肥大细胞增多症（SM）各亚型治疗流程

（1）无症状惰性BMM/ISM/SSM：可进入临床试验或观察随访直到出现症状；

（2）有症状BMM/惰性ISM/SSM：可进入临床试验或抗介质治疗肥大细胞活化症状，评估治疗反应不充分、反应丧失或进展为AdvSM者，可参照AdvSM的治疗；

（3）ASM：首选临床试验或阿伐替尼/米哚妥林靶向治疗或allo-HSCT，其他可推荐包含克拉屈滨的方案、长效干扰素PEG-IFNα联合或不联合泼尼松，若KIT D816V阴性可选用伊马替尼；

（4）SM-AHN：以SM和AHN哪部分更需要治疗为原则，若SM更需要治疗，参照ASM各亚型治疗策略；若AHN更需要治疗，参照AHN指南治疗（包括考虑allo-HSCT及同时治疗SM）；若两者都不需要治疗，监测到新的C-发现后进行抗介质治疗。

（5）MCL：首选临床试验或阿伐替尼/米哚妥林靶向治疗或allo-HSCT，其他可推荐包含克拉屈滨的方案。

新进展

5月22日，Blueprint Medicines宣布FDA已经批准Ayvakit（Avapritinib，阿伐替尼）的sNDA，用于治疗成人惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）。这意味着Ayvakit成为首款获批治疗ISM的药物。

Ayvakit活性成分阿伐替尼是一种强效、高选择性KIT和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）抑制剂，2020年1月被FDA批准用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，这使Ayvakit成为第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

2020年9月，阿伐替尼获EC批准，作为一种单药疗法，用于治疗携带PDGFRA基因D842V突变的不可切除性或转移性GIST成人患者。此外，阿伐替尼经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的SM患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，Avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。2021年6月，FDA批准Ayvakit新适应症，用于治疗晚期SM成人患者，包括：侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。

此次，Ayvakit获批治疗成人ISM是基于注册临床试验PIONEER（NCT03731260）的积极数据。PIONEER试验是迄今为止在ISM中进行的最大规模的随机安慰剂对照临床试验，其关键研究终点包括通过ISM-SAF TSS评估的患者报告的疾病症状变化、患者报告的生活质量、肥大细胞负荷的测量和安全性。该试验包括三个部分：第1部分为剂量发现研究，第2部分为注册性研究和第3部分为开放标签扩展研究。完成第1部分或第2部分的患者有资格参加第3部分研究。此外，除了阿伐替尼，Blueprint Medicines还开发新一代D816V KIT抑制剂Elenestinib（BLU-263）用于治疗ISM，目前处于3期临床。

在国内，阿伐替尼于2021年3月被NMPA批准用于治疗不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）GIST成人患者。

成人系统性肥大细胞增多症诊断与治疗中国指南（2022年版）

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