瑞普替尼针对ROS1阳性非小细胞肺癌获CDE和FDA优先审评

2023 年 5 月 30 日，百时美施贵宝宣布FDA（美国食品药品监督管理局）接受瑞普替尼（repotrectinib，TPX-0005）用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌患者的优先审评申请。这项申请基于TRIDENT-1试验的结果：瑞普替尼在ROS1阳性NSCLC患者中表现出高反应率和持久反应。如果获得批准，瑞普替尼将为未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者提供潜在的同类最佳选择，并为既往接受过TKI治疗的患者提供一种潜在的全新疗法。

▲百时美施贵宝宣布FDA接受瑞普替尼用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌的优先审评申请

在本月的早些时候，CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）宣布接受瑞普替尼的优先审评申请，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。

▲CDE接受瑞普替尼用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌的优先审评申请

百时美施贵宝高级副总裁兼肿瘤学负责人Jonathan Cheng医学博士表示：“ROS1阳性非小细胞肺癌患者面临着治疗获益时间有限、对批准的疗法出现耐药性等问题，他们的医疗需求亟需满足 。FDA接受这一申请是一个激动人心的里程碑。瑞普替尼在ROS1阳性NSCLC患者中显示出前所未有的持久反应和强大的颅内疗效。”

背 景

ROS1与NSCLC

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与EGFR、ALK等靶点一样都是非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，其异常活化可激活多条下游信号通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3和VAV3-RHO通路。融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型，目前至少有 55 种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现。

▲ROS1基因结构和信号通路

在NSCLC患者中，ROS1基因融合占比仅为1％-2％，但由于肺癌发病率高，ROS1阳性NSCLC患者体量不可小觑。目前，全球已有两款药物获批用于ROS1阳性NSCLC，即克唑替尼和恩曲替尼。2023 年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中指出：ROS1融合基因阳性IV期NSCLC一线治疗I级推荐应用克唑替尼和恩曲替尼 。此外，2023年NCCN非小细胞肺癌诊疗指南推荐ROS1融合基因阳性患者一线使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治疗。

▲2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗

▲2023 v3版NCCN非小细胞肺癌诊疗指南对于克唑替尼/恩曲替尼及化疗后进展的患者，CSCO指南推荐参加ROS1抑制剂的临床试验，除了塞瑞替尼，还包括他雷替尼（AB-106）和洛拉替尼，它们的ORR均约为 60% 。由此可见，针对ROS1阳性非小细胞癌，现有药物的有效率仍欠佳。而且大多数患者是在晚期被诊断出来的，这意味着有巨大的医疗需求尚未得到满足。

▲2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗注释

瑞普替尼

瑞普替尼是第二代靶向ROS1或NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤的新型TKI，旨在提高缓解率并延长缓解时间，并具有良好的颅内活性。瑞普替尼目前正在一项主要针对成人的 1/2 期试验和一项针对儿童患者的 1/2 期试验中进行研究。2023年CSCO指南也指出瑞普替尼有良好的疗效。

▲2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗注释

2017 年 6 月，FDA授予瑞普替尼孤儿药认定。从那时起，瑞普替尼已获证具有临床意义，并被FDA授予三项突破性治疗指定（BTD）：未经ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性 NSCLC；既往接受过一种ROS1 TKI治疗且未接受过含铂化疗；具有NTRK基因融合的晚期实体瘤，这些实体瘤在使用一种或两种先前的原肌球蛋白受体激酶（TRK）TKI（有或没有先前化疗）治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代疗法。

瑞普替尼目前还获得了四项FDA快速通道资格认定：除了上述的三项适应证，还可用于治疗既往曾接受过一种含铂化疗和一种ROS1 TKI治疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。

TRIDENT-1试验

研究设计

TRIDENT-1研究是一项全球、开放标签、多中心研究，旨在研究瑞普替尼在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。研究包括两个阶段，第二阶段有 6 个扩展队列，其中 1-4 队列纳入了ROS1融合阳性晚期NSCLC患者。主要终点为经盲法独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（cORR，RECIST v1.1标准）；次要终点包括DOR、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）等。

▲TRIDENT-1 1/2期研究设计（ROS1阳性非小细胞肺癌队列）

研究结果（截止 2022 年 2 月 11 日）

ROS1 TKI初治队列（队列1，n = 71）：中位治疗 13.3 个月后（0.80-60.6+），仍有 63% 的患者在接受治疗。BICR认证的cORR为 78.9%（95%CI，67.6%-87.7%），CBR为 94.4%（95%CI，86.2%-98.4%）。12 个月的DOR率（n = 56）和PFS率（n = 71）分别为 86.1% 和 79.7% 。

▲ROS1 TKI初治队列经BICR评估的肿瘤负荷变化

▲ROS1 TKI初治队列的DOR和PFS

接受过一种ROS1 TKI和一种含铂化疗队列（队列2，n = 26）：经BICR评估的cORR为 27.842.3% ，CBR为 73.1% 。6 个月的DOR率和PFS率分别为 63.6% 和 38.9% 。

▲接受过一种ROS1 TKI和一次含铂化疗患者队列数据

接受过两种ROS1 TKI且无化疗史队列（队列3，n = 18）：经BICR评估的cORR达 27.8% ，CBR为 44.4% 。6 个月的DOR率和PFS率分别为 60.0% 和 22.2% 。

▲接受过两种ROS1 TKI且无化疗史患者队列数据

接受过一种ROS1 TKI且无化疗史队列（队列4，n = 56）：经BICR评估的cORR为 37.5%，CBR达 82.1% 。6 个月的DOR率（n = 21）和PFS率（n = 56）分别为 79.5% 和 67.4% 。

▲接受过一种ROS1 TKI且无化疗史患者队列数据

▲接受过一种ROS1 TKI且无化疗史患者队列的DOR和PFS

携带ROS1 G2032R耐药突变的ROS1 TKI经治人群：共有 17 例ROS1 TKI经治患者基线期存在G2032R溶剂前沿突变，经BICR评估的cORR达 58.8% ，CBR为 70.6% ，6 个月的DOR率为 70.0% 。

▲携带ROS1 G2032R耐药突变的ROS1 TKI经治人群数据

基线期有可测量颅内病灶人群：在 8 例具有可测量颅内转移病灶的ROS1 TKI初治患者中，瑞普替尼治疗的颅内客观缓解率（icORR）达 87.5%；在 12 例具有可测量颅内转移病灶的ROS1 TKI经治患者（接受过一种ROS1 TKI且无化疗史）中，icORR为 41.7% 。

▲ROS1 TKI初治和TKI经治患者的颅内疗效

安全性数据

研究人员对所有接受瑞普替尼治疗的患者（n = 444）均进行了安全性评价，没有发现新的安全性信号。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为 1 级或 2 级。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为轻度头晕（61.3%），73.2% 头晕为1级。因TEAE导致的用药中断发生率为 45%，剂量减少和停药分别为为 34% 和 9.7% ，没有因头晕或共济失调导致停药的事件发生。

总 结

目前，中国和美国上市了 2 款用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的靶向药物：克唑替尼和恩曲替尼，虽然二者都是强效ROS1抑制剂且临床数据亮眼，但是都面临着耐药的问题，暂时还没有获批用于一代ROS1抑制剂耐药后的靶向治疗方案。瑞普替尼作为二代ROS1抑制剂取得了众多突破，临床数据超越一代药物，为ROS1融合及耐药的患者带来了全新的治疗选择。

参考文献：[1]FDA Grants Priority Review to Repotrectinib for ROS1+ NSCLC.https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-repotrectinib-for-ros1-nsclc[2]U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for Repotrectinib for the Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2023/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-Repotrectinib-for-the-Treatment-of-Patients-with-Locally-Advanced-or-Metastatic-ROS1-Positive-Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx[3]Zai Lab Announces That Repotrectinib Granted Priority Review by China’s NMPA.https://www.nbc4i.com/business/press-releases/globenewswire/8842216/zai-lab-announces-that-repotrectinib-granted-priority-review-by-chinas-nmpa/[4]A study of repotrectinib (TPX-0005) in patients with advanced solid tumors harboring ALK, ROS1, or NTRK1-3 rearrangements (TRIDENT-1). ClinicalTrials.gov. Updated May 18, 2023. Accessed May 30, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116[5]Turning Point Therapeutics announces positive topline data by blinded independent central review for repotrectinib across all ROS1-positive NSCLC cohorts of phase 1/2 TRIDENT-1 study. News release. Turning Point Therapeutics. April 12, 2022. Accessed May 30, 2023. https://www.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-positive-topline-data