【表观医学】癌症治疗与表观基因和抗衰老基因(Sirtuin)

1，癌症及癌症治疗与表观基因表达

1.1 癌症与癌症治疗

    癌症是人体某些细胞的异常增殖和分化，形成恶性肿瘤。癌症可以发生在身体的各个部位，例如乳腺、肺部、结肠、前列腺等。癌症的发展过程可以分为多个阶段，从细胞的异常增殖开始，逐渐形成原位癌（局部性肿瘤），然后进一步发展为恶性肿瘤，并可能通过血液或淋巴系统扩散到其他身体部位（转移）。

图-1 癌细胞

   癌症治疗的方法通常会根据患者的具体情况而定，包括手术化疗放疗等：

  手术：手术是常见的癌症治疗方法之一，旨在切除体内的恶性肿瘤。手术可用于早期癌症的治疗，以及一些晚期癌症的病例中，用于减轻症状或改善患者的生活质量。

  化疗：化疗是使用抗癌药物来杀死癌细胞或阻止其生长和扩散的治疗方法。化疗可以通过口服药物、静脉注射或其他途径给药，以影响全身或局部的癌症细胞。

图-2 化疗示意图

  放疗：放射疗法使用高能辐射（如X射线、γ射线）照射癌细胞，以杀死或控制其生长。放疗可以用于局部治疗，也可以在手术前或手术后联合其他治疗方式使用。

图-3 放疗示意图

  靶向治疗：靶向治疗是指利用特定的药物或其他物质干预癌细胞特定的生物学过程或分子靶点。这些药物可以抑制癌细胞的生长、分裂或扩散，同时尽可能减少对正常细胞的损害。

  免疫疗法：免疫疗法旨在通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症。它可以包括使用免疫检查点抑制剂、癌疫苗、细胞疗法等方式来激活免疫系统，使其更有效地攻击和清除癌细胞。

   此外，还有其他治疗方法，如激素治疗、热疗、冷冻疗法等，它们可能针对不同类型的癌症或特定病例具有特殊效果。癌症治疗应该是个体化的，需要根据患者的具体情况，包括癌症的类型、分期、患者的整体健康状况和个人意愿等因素来制定最适合的治疗方案。

1.2 癌症治疗对表观基因表达的影响

   放疗和化疗是癌症治疗中最常用的方式，都可以对表观基因表达产生影响从而左右治疗的效果。

   放疗使用高能量辐射杀死癌细胞，但它也可能会影响正常细胞的基因表达。放疗可以导致DNA单链和双链断裂，这可能会触发DNA修复机制并导致DNA甲基化水平的变化。DNA甲基化是一种表观遗传学修饰，可以调节基因表达。因此，放疗可能会影响DNA甲基化模式，从而影响基因表达。化疗是使用药物杀死癌细胞，但这些药物也可能会影响正常细胞的基因表达。化疗药物可以干扰DNA合成，从而导致DNA损伤和变异。这些变化可能会影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观基因调节机制，从而影响基因表达。放疗和化疗都可能会影响表观基因表达。这种影响可能是暂时的，也可能是长期的，具体取决于治疗方式、剂量和治疗时间等因素。治疗期间对表观基因表达的影响可能会影响治疗后的恢复和生存率，因此这是值得研究的一个领域。

2，对Sirtuins(SIRT1-7)基因家族与癌症的放疗和化疗

2.1 Sirtuins(SIRT1-7)基因家族与人体疾病

   Sirtuins(SIRT1-7)基因家族是一组在细胞内发挥重要功能的蛋白质。它们参与调节细胞代谢、DNA修复、细胞凋亡等多种生物学过程。因此，Sirtuins(SIRT1-7)基因家族对人体多种疾病有重大影响(图-4)。

 SIRT1/SIRT2通过炎症/Αβ蓄积/肽凝聚/α-Sinure Crain凝聚等影响阿尔兹海默病和帕金森病等认知症。

 SIRT3影响细胞死亡导致老年性耳聋

 SIRT1/SIRT3/SIRT6 通过动脉硬化心肥大炎症)影响心不全

 SIRT1/SIRT6 通过炎症导致慢性闭塞性肺炎和间质性肺炎

 SIRT1/SIRT6 骨质疏松症 (骨芽细胞/破骨细胞分化/炎症)

 SIRT1/SIRT2/SIRT3/SIRT4/SIRT5/SIRT6影响脂质代谢/糖代谢/炎症导致2型糖尿病/非酒精脂肪性肝疾患。

 SIRT1/SIRT2/SIRT3/SIRT6/SIRT7影响DNA修复 p53 ELK4 Warburg效果导致癌症

 SIRT1和SIRT3和SIRT4通过胰岛素分泌耐糖性导致2型糖尿病。

图-4 Sirtuins基因家族对疾病的影响

2.2 癌症的放疗和化疗对Sirtuins(SIRT1-7)基因家族的影响

    癌症的放疗和化疗可以影响Sirtuins基因家族的表达水平，但这些影响是复杂和多变的，具体效果取决于多个因素，包括肿瘤类型、治疗方案和个体差异等。

    放疗和化疗可能导致Sirtuins基因家族的表达上调或下调。例如，某些癌症细胞系在放疗后显示出SIRT1和SIRT3表达的上调，这可能与细胞应激反应和DNA损伤修复有关。另一些研究则观察到化疗药物对Sirtuins基因家族表达的影响，例如某些药物可能抑制SIRT1和SIRT2的表达。 虽然Sirtuins本身并不是一个表观基因，并不是直接对基因组DNA序列进行化学修饰，但是Sirtuins和其他表观遗传调控机制（如DNA甲基化和组蛋白修饰）之间存在相互作用，从而影响基因表达。SIRT1对基因的转录调控起到了重要作用，可以说是与表观遗传调控密切相关的一个分子机制。癌症的放疗和化疗对SIRT1的表达可能存在双向影响，具体影响取决于治疗方式、剂量和治疗时间等因素。需要进一步的研究来探索这种影响的机制和临床意义。Sirtuins基因家族的表达水平可能对癌症治疗的反应产生影响。一些研究表明，某些Sirtuins的过度表达可能与抗药性的发展和肿瘤的恶化有关。因此，理解Sirtuins基因家族在癌症治疗中的作用和调控机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。

   放疗和化疗对Sirtuins基因家族的表达可以产生一定的影响，但这个领域的研究仍然在不断发展，还需要更多的研究来揭示这些影响的具体机制和临床意义。

3，提高体内SIRT1表达有助于癌症治疗

3.1 SIRT1(组蛋白脱乙酰酶)

   SIRT1是Sirtuins基因家族中重要一员与许多人体疾病相关(图-4)，是一种NAD+-依赖性的蛋白质去乙酰化酶，它通过去乙酰化作用来调节许多细胞过程，包括基因转录、代谢、DNA损伤修复等等。SIRT1也是一种抗衰老基因，它参与了细胞凋亡、DNA修复和代谢调节等生物学过程。同时癌症的放疗和化疗可能会抑制SIRT1的表达。

（1）在一项对乳腺癌细胞的实验中，化疗药物培美曲塞（Paclitaxel）可以抑制SIRT1的表达，从而促进细胞凋亡。

（2）对非小细胞肺癌细胞的研究表明，放疗和化疗药物紫杉醇(Taxol)也可以抑制SIRT1的表达从而促进细胞凋亡。

（3）放疗和化疗也可能会激活SIRT1的表达。例如，在一项对前列腺癌患者进行的研究中，放疗可以显著提高SIRT1的表达，从而增强DNA修复和抗氧化能力。

（4）对乳腺癌患者进行的研究中，化疗药物卡铂（Cisplatin）可以促进SIRT1的表达，从而抑制细胞凋亡。

3.2 SIRT1的癌症治疗

  SIRT1在癌症治疗中的作用是多方面的：

   抑制癌细胞增殖：SIRT1的高表达在多种癌症中都与肿瘤的恶性程度和预后不良相关。研究表明，SIRT1可以抑制癌细胞的增殖和侵袭，同时促进癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。因此，SIRT1成为了一个可能的癌症治疗靶点。

  促进化疗药物的疗效：SIRT1可以调节多种化疗药物对癌细胞的敏感性，如环磷酰胺、紫杉醇和多柔比星等。研究表明，SIRT1抑制剂可以增强这些化疗药物的抗肿瘤作用，并且可以减少癌症细胞对这些药物的耐受性。

 抗衰老作用：SIRT1的活化可以抑制细胞衰老，增强干细胞的活力和修复能力。这些特性在癌症治疗中也具有重要意义，因为化疗和放疗等治疗方法对身体的伤害很大，而SIRT1的活化可以帮助身体更好地恢复和修复。

    SIRT1在癌症治疗中的作用还有待进一步的研究和验证，因此目前还没有明确的SIRT1相关治疗方案应用于癌症治疗中。但是，这一领域的研究进展和结果给我们带来了新的治疗思路和希望。

3.3 NMN(β-烟酰胺单核苷酸）激活SIRT1

   NMN（β-烟酰胺单核苷酸/β-Nicotinamide Mononucleotide）是一种重要的辅酶NAD+（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前体分子，通过转化为NAD+可以影响细胞代谢激活SIRT1实现抗衰老。

   促进NAD+的合成：NMN可以通过转化为NAD+，促进细胞内NAD+的合成，进而影响许多NAD+依赖的酶的活性，包括SIRT1等抗衰老蛋白的活性。

   激活SIRT1：SIRT1是一种重要的抗衰老蛋白，它能够通过去乙酰化作用，调节细胞代谢和生物学过程。研究发现，NMN可以增加SIRT1的活性，从而延缓细胞的衰老进程。

   促进能量代谢：NMN可以通过增加NAD+的合成和激活SIRT1的活性，促进细胞的能量代谢和有氧呼吸，从而减缓细胞的衰老和死亡。

  抑制炎症反应：NMN还可以通过抑制炎症反应，降低氧化应激和细胞凋亡，保护细胞免受外界损伤和衰老的影响。

   NMN作为NAD+的前体分子，可以通过促进NAD+的合成、激活SIRT1、促进能量代谢和抑制炎症反应等多种机制，发挥抗衰老和保护细胞健康的作用(图-5)。

图-5 NMN激活SIRT1机理

3.4  运动激活SIRT1的机理

   运动可以通过多种机制来激活SIRT1：

   能量代谢调节：SIRT1在调节能量代谢中发挥重要作用。运动会消耗体内能量，并激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路，这会增加细胞内NAD+（辅酶NAD+）水平。高水平的NAD+会促进SIRT1的活性，从而调节多个能量代谢途径，如葡萄糖代谢和脂肪酸氧化。

   氧化应激响应：运动会引起氧化应激，即细胞内产生过多的氧自由基。适度的氧化应激能够激活SIRT1的表达和活性。SIRT1通过调节抗氧化酶的表达和细胞内氧化应激反应来保护细胞免受氧自由基的损伤。

   基因调控：SIRT1可以通过去乙酰化修饰调控多个基因的表达，包括与细胞周期、细胞凋亡和DNA修复等相关的基因。运动通过激活SIRT1，可能改变这些基因的表达，从而对细胞功能和健康产生影响。

   炎症抑制：SIRT1还具有抑制炎症反应的作用。运动可以通过激活SIRT1来减轻炎症反应，从而对慢性炎症相关疾病的发展具有保护作用。

    运动的类型、强度和持续时间等因素也可能对SIRT1的激活产生影响。还有其他未知的机制可能与运动激活SIRT1相关。这个领域还需要进一步的研究来全面理解运动如何激活SIRT1以及其对健康的影响。

4，基于SIRT1的癌症放化疗过程的评估

4.1 SIRT1表达量检测

    实验室研究通常包括对癌细胞系或动物模型进行治疗后的SIRT1表达水平的测量。常见的方法包括实时荧光定量PCR（qPCR）、Western blotting、免疫组化和流式细胞术等。这些方法可以通过比较治疗组和对照组的SIRT1表达水平，来评估放疗和化疗对SIRT1表达的影响。临床试验则需要进行更严格的试验设计和数据分析，以确定放疗和化疗对SIRT1表达的影响。例如，在治疗前后分别采集患者血液或组织样本，并进行qPCR、Western blotting或免疫组化等实验室技术的测量，以确定SIRT1表达的变化。此外，还需要进行统计学分析，以确定这些变化是否与治疗方法、剂量和时间等因素相关。SIRT1是一个复杂的分子，其表达受到多种因素的影响。因此，在评估放疗和化疗对SIRT1的影响时，需要考虑到其他可能的影响因素，例如患者的年龄、基因型、健康状况和营养状况等。

4.2 常用SIRT1蛋白水平检测

   免疫印迹法（Western blotting）：这是一种常用的蛋白质检测方法，可以通过分离蛋白质并用特异性抗体检测SIRT1蛋白的水平。

   免疫组化（Immunohistochemistry）：这种方法是将组织切片或细胞培养物固定后，使用特异性抗体检测SIRT1蛋白的存在和水平，以在组织或细胞水平上评估SIRT1蛋白的表达情况。

   酶联免疫吸附实验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）：这种方法是利用特异性抗体检测样品中的蛋白质水平，并通过光学密度的测量确定其浓度。

   不同的检测方法对于样品的类型、样品处理方式、抗体选择等方面有一定的限制，因此在选择检测方法时需要综合考虑这些因素。

杨金宇 初稿(健康界) 2023.06.1

参考资料

[1]《神经生理学》第二版   p44  人民卫生出版社 

[2] ChatGPT4.0 资料

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