​第四款三代EGFR TKI获批上市！ 一览国内三代EGFR-TKI风云内卷

5 月 31 日， NMPA 官网显示，贝达药业申报的 1 类创新药甲磺酸贝福替尼胶囊上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

来自：NMPA 官网

本次获批基于IBIO-102研究II期临床试验数据，该研究于2022年7月10日在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》在线发表。IBIO-102是一项单臂、多中心II期临床试验，共纳入290例患者，旨在评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疗效和安全性。

研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，经独立评审委员会（IRC）评估（截至2021年8月15日），接受75~100mg贝福替尼治疗的患者的客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%，中位缓解持续时间（DoR）为18.0个月。IRC评估的ITT人群中位PFS为16.6个月，其中升至100mg剂量患者中位PFS为17.9个月，创相同治疗情境下三代EGFR-TKI治疗NSCLC的最长PFS记录，为T790M突变患者带来长期PFS获益。此外，贝福替尼同样能够有效控制颅内病灶。34例基线存在颅内靶病灶患者经IRC评估的颅内客观缓解率（iORR）为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。

在安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。大多数不良反应为1级或2级。

随着贝福替尼的获批上市，目前国内已有四款三代EGFR-TKI上市，并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。EGFR基因是目前肺癌研究最多的分子靶点。PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。

1.奥希替尼

奥希替尼是第三代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和EGFR T790M 耐药突变。2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国NMPA正式批准奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的NSCLC。 

FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险！

关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代/二代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54% vs 44%。

这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也表明1/2代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。

2.阿美替尼

阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。

并且2022年12月，翰森制药宣布向欧盟 EMA 提交了阿美替尼的新药上市申请，这是继2022年6月英国MHRA之后，阿美替尼在中国境外第二个上市许可申请。

3.伏美替尼

2022年6月，伏美替尼已在国内获批单药一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的适应症上市申请基于 III 期注册临床 FURLONG 研究，旨在对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，研究共纳入 358 名患者。

研究结果显示，伏美替尼一线治疗中国晚期 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者可带来 20.8 个月的中位无进展生存期（PFS），相比吉非替尼治疗组的 11.1 个月 PFS，延长了 9.7 个月，相较于当前三代 EGFR-TKI 类药物单药一线治疗的最长 PFS 数据也有 1.5 个月的提升；患者疾病进展或死亡风险降低 56%。

同时其入组人群中还有近一半（49%）为 EGFR L858R 突变人群，三分之一伴有脑部转移的人群，这两组人群当前仍属于难治型肺癌，FURLONG 研究结果显示前者的疾病进展或死亡风险降低 46%，后者也有 50% 的降幅，疗效亮眼。

众望更多国产三代EGFR-TKI获批上市

1.关于奥瑞替尼

甲磺酸奥瑞替尼片（SH-1028片）是南京圣和主研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），不可逆地结合于突变形式的EGFR（T790M、L858R和19外显子缺失），主要作用在EGFR的激酶结构域，竞争性结合于激酶上的ATP位点，抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号通路的激活。2021年12月28日，CDE官网显示，南京圣和药业1类新药甲磺酸奥瑞替尼片上市申请获NMPA受理。

2019年12月至2021年3月期间，共有228例至少接受过1次EGFR TKI治疗的NSCLC患者纳入研究。入组患者每天口服一次200 mg奥瑞替尼。研究人员每6周根据RECIST 1.1标准进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果显示：

在227例接受治疗的患者中，疾病控制率（DCR）为92.5%（95%，置信区间：88.3%~95.6%）；客观缓解率（ORR）为60.4%（95%，置信区间：53.7%~66.8%）；60.4%的患者获得部分缓解（PR），30.0%的患者疾病稳定（SD），3.5%的患者出现疾病进展（PD）。中位无进展生存期（PFS）为12.6个月（95%，置信区间：9.7~15.3）；中位缓解持续时间（DOR）为12.5个月（95%，置信区间：11.2~无法评估）。在截止数据为2021年9月17日时，中位总生存期（OS）数据尚不成熟。

最常见的与治疗相关的任何级别不良反应包括：腹泻（41.9%）、血肌酸磷酸激酶水平升高（23.8%）、白细胞计数降低（13.2%）、血肌酸磷酸激酶同工酶升高（12.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高水平（10.6%）和血清肌酸升高（10.6%）。最常见的3级或更高级别的不良反应包括：血肌酸磷酸激酶水平升高（4.0%）、腹泻（2.2%）和淋巴细胞计数减少（1.8%）。

2.关于瑞泽替尼

瑞泽替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。2021年5月7日，上海倍而达药业三代EGFR抑制剂瑞泽替尼（BPI-7711）的上市申请获得NMPA受理。

其I期临床试验数据显示：128例患者接受爬坡剂量治疗，有效率为63.3%，控制率为93.8%，推荐的治疗剂量是180mg。在52例接受了180mg剂量治疗的患者中，有效率高达73.1%，控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中，有效率达到了35.3%，控制率96.1%。

副作用方面：8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应，主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。

3.关于艾维替尼

艾维替尼是国产第一款申报上市的三代 EGFR-TKI，在 2018 年 6 月就提交了上市申请，然而其审评历程却蹉跎近 4 年，引起业内议论纷纷。在补充资料期间，又遭到翰森制药阿美替尼、艾力斯伏美替尼接连超车。2022年5 月 19 日，历时近 4 年审评，审评结论终于出炉。NMPA 发布了通知件，艾维替尼此次未被批准。

艾维替尼是艾森医药自主研发的靶向 EGFR 敏感突变（19del、21L858R）和 T790M 突变的三代 EGFR-TKI，拥有全球化合物专利（PCT 国际专利公开号：WO2014/025486A1），主要用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），艾维替尼也在进行新冠的临床探索，去年10月公布了二期临床初步数据，截至目前未再更新。

4.关于ASK120067

ASK120067是高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI，主要用于既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2021年11月16日，江苏奥赛康药业有限公司为1类新药「ASK120067片」递交的上市申请获CDE受理。

ASK120067是由奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的一种高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI，此次申报的适应症为：单药用于既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性或原发性T790M阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

ASK120067针对既往EGFR-TKI治疗后进展的T790M+局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（方案编号：SK-LC-120067-I/II）数据显示：经第三方独立影像评估（IRC）的客观缓解率（ORR）为68.8%；IRC评估的中位无进展生存期( PFS)为11.0个月；脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者IRC评估的ORR为64.6%。

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