入院时NIHSS评分为0或1分的脑卒中患者静脉溶栓

前言

高达50%的卒中患者在入院时为轻度神经功能障碍(NIHSS评分≤5)。考虑再通治疗超过假定获益的安全性问题，通常把轻微卒中症状的患者排除在静脉溶栓(IVT)之外。然而，高达30%的轻型卒中患者最终会出现相关神经功能缺陷。大型非随机研究表明IVT对NIHSS≤5的轻型脑卒中患者有益。然而最近的随机PRISMS研究并没有证明非致残性脑卒中患者IVT治疗功能结果优于阿司匹林治疗。相反该研究表明IVT组症状性脑出血的发生率增加。因此轻型非致残症状的脑卒中静脉溶栓治疗仍然存在很大争议。这篇综述的目的是在一个大型的全国队列中分析入院时NIHSS评分为0-1的脑卒中患者的IVT真实经验。

方法

研究设计和人群

奥地利卒中单位登记是由联邦卫生部建立的奥地利卒中单位网络的全国性前瞻性登记。登记了奥地利目前39个卒中单元中收治的所有患者的基线特征、危险因素和病因、急性管理以及出院时和三个月时的功能结果的匿名数据。数据收集和临床评分由经验丰富的卒中神经科医生使用变量和评分的标准化定义进行。基于网络的数据库包括在线合理性检查和帮助。一年两次的教育会议有助于保证统一的数据文件。临床脑卒中综合征按照牛津郡脑卒中分类项目标准进行分类，病因根据急性脑卒中治疗标准Org 10172试验确定。所有数据都是匿名的，由Gesundheit Oestereich GmbH集中管理。

编码为“缺血性卒中”的患者数据，年龄>18岁，入院NIHSS 0-5，未接受机械取栓手术，从奥地利卒中单位登记处提取。所有参与中心都使用了CT和MR成像来确认卒中诊断。因此，绝大多数编码为“缺血性卒中”的登记条目都得到了放射学证实。在CT和/或MRI阴性或未行MRI的少见病例中，诊断基于卒中医师的临床判断。排除编码为“TIA”和“类卒中”的患者。以下变量进入分析：年龄、性别、静脉注射tPA治疗、美国国立卫生研究院入院和出院时卒中量表（NIHSS）评分、卒中前和三个月时的改良mRS评分、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、既往卒中、心房颤动、冠心病、外周动脉疾病，根据TOAST标准的病因和根据ECASS3标准的症状性脑出血（sICH）。

为了本研究的目的，根据入院NIHSS评分(0-1分VS 2-5分)和IVT或非IVT治疗对患者进行分组。疗效结局指标定义为从卒中单元出院时NIHSS达到0分，三个月时mRS达到0分或三个月时mRS 0-1分。安全性指标包括症状性颅内出血(sICH)、早期神经功能恶化(END)(定义为入院后24-48小时内NIHSS评分≥4分的临床恶化)、卒中前mRS评分和随访3个月mRS评分之间的任何增加(变化)以及3个月的死亡率。

统计

连续变量由其中位数和四分位间距（IQR）概括，而分类变量由绝对频率和相对频率表示。根据入院NIHSS（0–1对2–5）和IVT给药将患者分为几组。Mann–Whitney U检验用于比较没有正态分布的连续变量和有序变量的位置。逻辑回归模型调整协变量，包括年龄、性别、前后综合征、卒中病因、卒中前mRS、高血压、糖尿病、既往卒中、心肌梗死、高脂血症、心房颤动和外周动脉疾病，多重测试的效果尚未通过应用Bonferroni校正进行调整。所有统计均使用3.0.1版统计软件R进行。

结果

研究人群

奥地利卒中单位登记处包含了2003年至2019年间入住奥地利卒中单位的136895名缺血性卒中患者的数据。我们提取了134882例年龄≥18岁的确诊缺血性卒中的完整个体数据集。其中，87169名患者（64.6%）出现轻型卒中症状，入院NIHSS评分为0-5。在排除接受取栓和静脉溶栓信息缺失的患者后，最终纳入80634例受试者。29,723例患者的3个月功能结果可用。

基线特征和风险因素

NIHSS 0-1 (n =35113)和NIHSS 2-5(n = 45521)脑卒中患者的基线特征和危险因素差异显著，见表2。综上所述，NIHSS 0-1级脑卒中患者年龄稍轻，卒中危险因素较少，卒中前残疾较少，心脏栓塞较少，未知病因较多，见表1。

表1 NIHSS 0–1和NIHSS 2–5脑卒中患者的特征

表2 NIHSS 0-1脑卒中患者接受IVT和保守治疗的特征

接受IVT的NIHSS 0–1的卒中患者

703例(2%)NIHSS0-1分的脑卒中患者接受了IVT。与未接受IVT的患者(n = 34,402)相比，IVT患者更年轻，前循环卒中发生率更高，腔隙综合征发生率更低，心栓塞和大血管疾病发生率更高，病前残疾发生率更低，危险因素更少，入院NIHSS评分略高，见表2。

接受IVT的NIHSS 2–5的卒中患者

共有6316例(13.9%)NIHSS 2-5脑卒中患者接受了IVT治疗。与非IVT组(n = 39176)相比，IVT组更年轻，有更多的前循环症状更多和腔隙性卒中综合征更少，微血管病变病因更少，未知病因更多，病前残疾更低，危险因素更少，入院NIHSS评分略高，见表3。

表3 NIHSS 2-5脑卒中患者接受IVT和保守治疗的特征

NIHSS 0-1中IVT的安全性结果

接受IVT的患者中有10例(1.4%)发生sICH，而未接受IVT的患者中有61例(0.2%)发生sICH (p<0.001)。IVT组64例（9.9%）和非IVT组422例（1.3%）NIHSS在入院和出院之间恶化≥4分（p<0.001）。从入院到三个月随访，IVT组有107例（42.3%）mRS恶化，而保守组有229例（32.9%）（p=0.003）。IVT组三个月死亡率为12例（4.7%），非IVT组为339例（2.6%）（p<0.001）。调整后，NIHSS 0–1卒中患者的IVT与sICH、NIHSS恶化≥4分、三个月时mRS评分的任何负变化和三个月死亡率（调整后Or10.55，CI 3.95–28.21）有关，见表4。

表4 NIHSS 0-1和NIHSS 2-5脑卒中患者接受IVT的安全性和有效性结果

NIHSS 0–1脑卒中患者接受IVT的疗效结果

NIHSS 0-1级脑卒中患者中有703例(2%)接受了IVT治疗，34,402例(98%)接受了保守(非IVT)治疗，比较见表2。出院时NIHSS为0分，IVT组373例(57.6%)，非IVT组25,089例(75.8%)(p < 0.001)。IVT组253名患者和非IVT组12857名患者进行了3个月的随访。IVT组191例(75.5%)，非IVT组10386例(80.8%)3个月mRS达到0-1 (p = 0.09)，见图1。调整后，NIHSS 0-1脑卒中患者的IVT与出院时NIHSS 0分呈负相关(调整OR 0.43, CI 0.36-0.5)，与3个月时mRS 0-1呈负相关(调整OR 0.57, CI 0.4 - 0.81)，见表4。

图1NIHSS 0-1和NIHSS 2-5脑卒中患者接受和未接受静脉溶栓治疗的功能结局比较

NIHSS 2-5脑卒中患者IVT的安全性结果

接受IVT的患者中有126例(2%)发生sICH，而未接受IVT的患者中有149例(0.4%)发生sICH (p< 0.001)。IVT组和非IVT组分别有262例（4.5%）和1046例（2.8%）NIHSS在入院和出院之间恶化≥4分（p<0.001）。IVT组1265例（54.9%）患者出现卒中前mRS和三个月随访之间的任何恶化，而保守组8299例（58.1%）（p=0.017）。IVT组三个月死亡率为133例（5.8%），非IVT组878例（6.1%）（p=0.05）。调整后，NIHSS 2-5患者的IVT与sICH呈正相关，NIHSS恶化≥4分，与mRS评分的任何增加呈负相关，与三个月时的死亡率呈正相关。

NIHSS2-5脑卒中患者IVT的疗效结果

NIHSS 2-5脑卒中患者中有6316例(13.9%)接受了IVT治疗，39176例(86.1%)接受了保守的非IVT治疗。NIHSS 0分出院患者分别为IVT组1953例(33.3%)和非IVT组9178例(24.4%)(p< 0.001)。IVT组1542例(66.9%)，非IVT组8227例(57.6%)，三个月mRS达到0-1 (p< 0.001)。调整后，NIHSS 2-5脑卒中患者IVT与出院时NIHSS 0分呈正相关(调整OR 1.42, CI 1.33-1.51)，与3个月时mRS 0-1呈正相关(调整OR 1.21, CI 1.108-1.34)。

包括NIHSS 0-1脑卒中患者接受计算机断层血管造影的敏感性分析

35,113例NIHSS 0-1分脑卒中患者中有6008例(17.1%)接受了计算机断层血管造影(CTA)检查。其中227名患者接受了IVT。与未接受IVT的患者（n=5781）相比，接受IVT的NIHSS 0–1卒中风患者CTA检查前循环卒中更多、大血管闭塞更多，并且入院NIHSS中位数更高。其他基线特征分布均匀。调整后，行CTA检查的NIHSS 0 - 1脑卒中患者的IVT与SICH、NIHSS恶化≥4分、三个月时mRS评分的任何负变化相关，与出院时的NIHSS 0分和三个月后的mRS 0–1呈负相关。

讨论

本研究的主要发现是入院时NIHSS评分为0或1的患者使用IVT出现不良结果的可能性增加。同样，最近发表的PRISMS研究将NIHSS≤5的非致残性卒中患者随机分为IVT组和阿司匹林组，发现IVT组发生sICH的频率增加。在我们的研究中，脑出血发生率为1.4-2%，低于PRISMS（3.2%），但与之前较大队列中研究发现的一致。这似乎与观察到的神经功能恶化和不良预后的频率不成比例。事实上在排除发生sICH的患者后，敏感性分析在神经功能恶化和预后差的分布方面产生了几乎相同的结果。因此，似乎END与sICH无关，而不是sICH可能是观察到的不良结果的原因，END的机制尚不清楚。根据最近的一项荟萃分析，大约14%的患者在IVT后发生END。除了sICH和恶性水肿等神经系统恶化机制外，超过50%的END不能解释其机制。在接受rtPA治疗的患者中提出的机制可能包括再灌注损伤、高血糖的影响、血栓迁移或再栓塞。一些研究表明IVT后END与近端动脉闭塞、大血管疾病、心脏栓塞或波动性症状有关。因此，NIHSS 0-1级脑卒中患者溶栓亚组中的大血管疾病和心脏栓塞比未接受IVT的患者更为常见。不幸的是奥地利卒中登记处没有为这一亚组的血管成像提高足够数据，主要是因为非致残性/轻型卒中患者只是偶尔接受急诊血管成像。尽管如此，包括一小部分接受血管成像的患者在内的敏感性分析似乎证实了主要结果。

在接受IVT的普通卒中人群中，END和sICH的影响通常被r-tPA治疗的获益所抵消。根据我们的数据，这似乎主要见于表现为NIHSS 2-5并接受静脉溶栓的轻型卒中。尽管END和sICH的发生率分别为4.5%和2%，NIHSS 2-5的脑卒中患者能通过IVT获得更好的功能结局。以往关注IVT治疗效果的研究一致认为，NIHSS≤5的轻度脑卒中患者可受益于IVT治疗。相反，在NIHSS为0-1的脑卒中中，IVT的假设积极作用似乎被END和sICH的影响所推翻，后者在该亚组中导致IVT后更差的结果。此外，我们可以推测，特定的适应症偏差可能解释NIHSS 2-5和NIHSS 0-1脑卒中患者接受IVT治疗的不同行为。然而在NIHSS 2-5亚组中，可能有很大比例的患者表现出明显、持续的致残，证明了IVT是合理的，NIHSS 0-1脑卒中患者最有可能存在未描述的“因素”，这些因素导致治疗医生在NIHSS评分很低甚至没有致残症状的情况下实施IVT。这些因素可能包括NIHSS量表不能很好地捕捉到的脑干或小脑症状、包括血管闭塞的血管成像结果或临床波动症状。既往认为后循环卒中、LVO和波动症状是神经系统恶化和更糟糕预后的预测指标。假设这些因素的不均匀分布可能是IVT治疗的NIHSS 0-1脑卒中患者的主要反直觉结果的原因，那可能提示无论卒中严重程度如何，所有急性患者都可以从血管和灌注成像中受益，以指导治疗决策。在一些患有NIHSS 0-1 IVT的患者中，单独的IVT治疗最终可能不足以防止自然病程的恶化；在其他情况下，恶化可能与IVT并发症有关，如sICH或血栓碎裂。因此，我们的数据表明，NIHSS 0-1分的脑卒中患者未经选择的给予IVT是不合理，与最终神经功能恶化相关。

我们研究的局限性需要解决。我们认为上述指征偏倚是阻碍我们清楚解释研究结果的主要限制。假设存在更多的偏倚来源，进一步的限制包括回顾性和非随机设计。此外在研究进行时，由于在全国范围内没有强制性的三个月随访，大量患者失去随访可能会限制统计能力。然而，在有随访的患者和没有随访的患者的比较中没有发现差异。最后，奥地利卒中单位登记处只包含NIHSS分数，而不包含卒中症状在多大程度上导致功能丧失的信息。事实上，一些NIHSS得分很低的患者可能仍然存在可能导致功能丧失的重要缺陷。这可能会限制我们对现实生活数据的推断，在现实生活中，大多数情况下，功能残疾而不是NIHSS评分确定了IVT适应症。因此，我们的结果必须谨慎解释，并考虑到上述局限性。另一方面，我们研究的优势在于严格收集的大型前瞻性多中心数据集，反映了急性卒中治疗的现实环境。

结论

我们的数据可能表明，当非选择性给药时，IVT与更好的功能结果无关，可能与NIHSS 0-1分的卒中预后较差有关。旨在更好地描述NIHSS非常低和/或非致残症状患者的进一步研究似乎是非常有必要的。