TMF vs TAF，哪个更优？陈恩强教授团队真实世界研究成果给你答案

引   言

近年来，随着核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎(乙肝)抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦(TMF)上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜地发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

近期，四川大学华西医院陈恩强教授团队又有新研究成果被Frontiers接收，该研究分析了TMF与TAF在真实世界治疗CHB患者的抗病毒疗效和安全性，成为TMF被纳入《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》后的又一重磅事件，肝胆相照平台特邀陈恩强教授分享研究心得，现整理如下。

肝胆相照：

近期，《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》重磅发布，引起业内广泛关注，CHB患者的抗病毒治疗，历来是临床关注的焦点，能否请您为我们简单介绍下更新要点？

陈恩强教授：

《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》的一大亮点是抗病毒治疗适应证扩大。其实包括2019版指南在内，两版指南抗病毒治疗的适应证均明显扩大，这是与国外指南相比的独特之处。

对于年龄＞30岁的慢性HBV感染人群，治疗意见非常明确，只要HBsAg、HBV NDA阳性，无论其ALT水平如何、e抗原状态如何，是否合并肝硬化肝癌家族史，均建议抗病毒治疗。2019版指南的推荐意见中，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎HCC家族史且年龄>30岁，建议抗病毒治疗。新版指南将“有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史”和“年龄＞30岁”作为两个独立的危险因素，体现了更积极地抗病毒治疗的理念。

同时，2022版指南对肝硬化患者的抗病毒治疗也更加积极。既往HBV相关肝硬化人群的治疗，需要区分代偿期和失代偿期，对于失代偿期肝硬化患者通常抗病毒治疗，但对于代偿期肝硬化、HBV DNA高敏检测呈阴性的患者，抗病毒治疗往往犹豫和迟疑。2022版指南则指出，在排除肝硬化其他致病因素后，发现存在乙型肝炎肝硬化的客观依据，无论代偿期和失代偿期，无论ALT和HBV DNA水平及HBeAg状态，均可考虑抗病毒治疗，但同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因。

此外，TMF此前III期研究数据已证实其抗病毒效果非常强大，且安全性良好。新指南与时俱进，在抗病毒治疗一线药物选择中加入TMF，让临床有更多武器来应对适应证扩大后的形势。所以，新版指南加入了我们自己的特色，明显区别于国外指南。

肝胆相照：

我们了解到，您的团队近期关于TMF也有新成果被Frontiers接收，这项研究是在什么背景下开展的，取得了怎样的结果呢？

陈恩强教授：

TMF上市后，临床对其充满信心，我们此前参与了TMF的III期临床试验，对TMF前期的体外/体内试验的了解更加深入，在其上市后，我们在第一时间开展队列研究。

TAF一直是慢乙肝抗病毒治疗一线药物中的明星药物，由于TMF在进行临床研究时，TAF还未在中国上市，故目前尚未有TMF与TAF的头对头研究，TMF的III期研究是与TDF进行对照。于是，我们萌生了一个想法，是否可以利用手上的患者资源，在真实世界中对TMF与TAF的疗效、安全性进行比较。

在我们的研究中，两组患者在基线的各项指标均具有可比性，且分为初治和经治组，结果显示TMF可强效抗病毒，并不逊色于TAF。在安全性方面，对于血脂的影响，TMF优于TAF。TMF不仅未加重血脂紊乱，反而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平有所提升。对于经治人群，eGFR在TMF组升高，而在TAF组降低。

研究方法

这是一项回顾性研究，将TMF治疗人群分为初治(TN)组和经治(TE)组，并采用倾向评分匹配法(PSM)对接受TAF治疗的患者进行同样分组。研究评估了24周治疗期间的病毒学反应(VR, HBV DNA<100IU/ml)率，肾功能和血脂变化。

研究结果

第24周，TMF治疗人群中，TN组的VR率为93%(50/54)，TE组为95%(61/64)(图1a)。TN组丙氨酸转氨酶(ALT)复常率为89%(25/28)，TE组为71%(10/14)(p=0.306)(图1b)。

无论是TN组还是TE组，血清肌酸降低[-4.44±13.55μmol/L vs -4.14±9.33μmol/L, p=0.886]，估算肾小球滤过率(eGFR)升高(7.01±12.49ml/min/1.73m2 vs 5.50±8.16ml/min/1.73m2, p=0.430)(图1c)。

此外，研究期间，尽管TMF组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高(0.09±0.71mmol/L vs 0.27±0.68mmol/L, p=0.152)(图1d)，但与TAF组相比，差异无统计学意义。

TN组总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(TC/HDL-C)由3.26±1.05降至2.49±0.72，TE组由3.31±0.99降至2.88±0.77。

PSM后，研究进一步比较了TMF组和TAF组的VR率。TN患者的VR率在TMF队列中更高[92%(35/38) vs. 74%(28/38) (p=0.033)](图1e)。

TE患者的VR率在TMF组和TAF组之间无统计学差异，但eGFR在TMF组升高，而在TAF组则降低[5.43±8.30 ml/min/1.73m2 vs -3.01±6.35ml/min/1.73m2, p=0.000](图1f)。

研究结论

TMF具有较强的抗病毒作用，对肾功能和血脂无不良影响。此外，对于慢乙肝初治患者，TMF在抑制病毒复制方面比TAF更有效。

肝胆相照：

在您看来，这项研究具有怎样的意义，对未来我们开展临床工作有何指导作用？

陈恩强教授：

本研究进一步加深了我们对于TMF强效、快速抗病毒的认识，且安全性佳，对肾脏、血脂的影响较小。虽然研究时间较短，仅有24周，但目前我们已有患者使用TMF长达两年的数据。未来，我们将把TMF更长时间的数据分享给广大同道。而本项研究24周的数据，也使得我们对TMF更有信心，目前我们身边的同事对于其他抗病毒药物无法解决的问题，也在尝试将其换为TMF，或ETV合并TMF。

当然，本研究并非随机对照研究，患者也仅来自于单中心，所以目前的结果仅是抛砖引玉的参考，TMF和TAF到底哪个更优，还需要在未来进一步开展大样本、时间更长的随机对照研究。对于本研究的结果，也会有其他同道从多角度提出不同看法。但正是这些思维的碰撞，为未来TMF其他研究的开展注入更多可能性。相信随着研究的进一步开展，临床对TMF的认识会更加深入，从而指导临床，造福广大CHB患者。

整理/肝胆相照平台

审校/陈恩强教授

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