聊一聊白细胞介素6（IL-6）

01、IL-6 简介  

1980年发现成纤维细胞经Poly I-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素（IFN-β2）。

1986年统一命名 白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6) 。 IL-6 是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，一直沿用至今。IL-6是一种含212个氨基酸的单链蛋白，位于7号染色体上。 在高白血病负担的人源化小鼠中，人类单核细胞是CRS期间IL1和IL6的主要来源。 Siltuximab是抗IL-6单克隆抗体（MAb）。它是一种有效的IL-6抑制剂，并在2014年获得FDA批准，用于治疗多中心Castleman病患者。 Tocilizumab是针对IL-6R的人源化单克隆抗体，可与可溶性IL-6R和膜结合IL-6R结合。它通过竞争性抑制IL-6与其受体的结合来阻断IL-6诱导的信号转导途径，并已在日本批准用于治疗Castleman病。在CD19-CART治疗兴起后，Tocilizumab和Siltuximab均已用于治疗CRS。

IL-6 Human 组成来自Uniprot

02、IL-6在免疫中的作用  

IL-6是参与各种生物学过程的促炎和抗炎细胞因子

IL-6是一种多能细胞因子

03、IL-6的产生  

外源性病原体的特征，称为病原相关分子模式，在感染的病变中被单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞的病原体识别受体(PRR)识别，这些PRR包括Toll样受体(TLRs)，维甲酸诱导的基因1样受体，核苷酸结合寡聚结构域样受体和DNA受体。它们刺激一系列信号通路，包括NF-kB，并增强炎症细胞因子如IL-6，肿瘤坏死因子(TNF)-a和IL-1b的mRNA转录。TNF-a和IL-1β也激活转录因子产生IL-6。通过IL-1，TNF，TLR介导的信号刺激激活顺式调节元件，并诱导IL-6启动子的激活。

除了免疫介导的细胞，间充质细胞，内皮细胞，成纤维细胞和许多其他细胞参与产生IL-6对各种刺激的反应。

04、IL-6的作用通路  

IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。

IL-6和IL-6Rα结合，形成与gp130同型二聚体缔合的复合物，形成2个配体分子的六聚体复合物，2个α亚基分子和2个gp130分子（经典信号传导）；

sIL-6Rα无需膜结合的IL-6Rα即可激活gp130信号传导，使缺乏膜结合的IL-6Rα的细胞能够对IL-6作出反应（反式信号转导）； 白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动： 经典信号通路和反式信号通路。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。

gp130激活后对JAK家族蛋白（JAK1,JAK2,JAK3）磷酸化激活，并促进STAT家族（STAT1,STAT2,STAT3）的募集和磷酸化。同时也会激活NF-KB通路。 05   阻断IL-6和IL-6受体信号通路的应用  

Siltuximab是针对IL-6的人鼠嵌合单克隆抗体（MAb）。它是一种有效的IL-6抑制剂，并在2014年获得FDA批准，用于治疗多中心Castleman病患者。

Tocilizumab（即雅美罗）是针对IL-6R的人源化单克隆抗体，可与可溶性IL-6R和膜结合IL-6R结合。它通过竞争性抑制IL-6与其受体的结合来阻断IL-6诱导的信号转导途径，并已在日本批准用于治疗Castleman病。最初于2010年获得FDA批准，用于治疗成人患者的类风湿关节炎，随后又扩大到包括巨细胞动脉炎，青少年多关节和全身性特发性关节炎的治疗。

后来因Anyi-CD19 CART在临床治疗过程中发生细胞因子风暴(CRS)，会产生大量IL-6，所以Tocilizumab目前已批准用于治疗CART治疗引起的CRS反应。

在经典的信号通路中，IL-6与一些白细胞上的IL-6受体(IL-6R)结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号转导；

在反式信号通路中，IL-6与可溶性IL-6R (sIL-6R)结合，形成IL-6 sIL-6R复合物，可与任何细胞上的gp130结合并启动细胞内信号传递。 阻断机制图示

IL-6受体系统和IL-6受体阻滞剂，一种抗IL-6受体的人源化抗体。IL-6与可溶性和跨膜IL-6R结合，诱导gp130同型二聚，激活信号系统。

抗IL-6R的抗体tocilizumab通过抑制IL-6与两个受体的结合来阻断IL-6介导的信号通路。

参考文献： 1、Hunter, C.A. and S.A. Jones, IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nature Immunology, 2015. 16(5): p. 448-457. 2、Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(8):a028456. Published 2018 Aug 1. doi:10.1101/cshperspect.a028456. 

来源：Of Studies 编辑人：Transparent 来源：医药速览 2023-02-12