慢性术后疼痛机制的研究进展

郭敏娜侯炯

海军军医大学附属长海医院麻醉学部，上海 200433

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(05:539-543.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220425‑00807

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【综述】

慢性术后疼痛（chronic post‑surgical pain, CPSP）是手术后并发的一类疼痛综合征，可发生于各种类型手术后，CPSP给患者带来巨大的身心痛苦，延迟患者回归正常生活的时间，使患者术后生活质量下降。目前，国内外存在众多关于CPSP危险因素、发病机制、预测模型的探讨，对于CPSP的研究也已进入临床医师的视野。

1 定 义

1999年国际疼痛协会首次提出CPSP的概念：由手术引起、持续时间超过2个月的疼痛，并排除其他引起疼痛的原因。之后CPSP的定义不断被完善。《国际疾病分类》第11次修订本中定义CPSP为外科手术后在手术区域内原发的或强度增加的疼痛，持续超过愈合时程（即疼痛持续至少3个月），并不能被其他原因所解释（如感染、恶性肿瘤或先前存在的疼痛状况）。2021年中国专家共识指出CPSP的诊断需要以下5个标准：① 外科手术后出现；② 持续至少3个月；③ 术后急性疼痛或延迟性疼痛的持续；④ 位于但不限于受影响神经的手术区和（或）神经支配区；⑤ 排除其他原因（如慢性感染、恶性肿瘤复发等）。

2 流行病学

手术后有至少10%的患者经历CPSP，不同发病率的报道与该研究中CPSP的定义（时限、是否包括术前的疼痛、是否包括肿瘤的复发）和收集方法（单/多中心、手术类型、回顾性/前瞻性研究、研究国家或地区）有关。值得注意的是，目前尚无针对CPSP的国际标准化问卷，针对某一国家或地区、某一手术类型的统一化问卷也十分缺乏。大量的临床研究提示，CPSP多发生在胸外科手术、乳腺手术、腰椎和髋/膝关节置换术后。临床表现与原发病和手术类型密切相关。其中，开胸手术和乳腺癌术后由于神经损伤可能出现类似神经病理性疼痛的症状（麻木、痛觉过敏、异常性疼痛等）；骨科手术、腹股沟疝术后由于神经炎症、肌肉牵拉呈现触觉异常性疼痛以及运动时疼痛。迁延不愈的CPSP会引起社会心理问题，使患者的焦虑抑郁评分增加，情绪不稳定，睡眠质量下降，生活和工作均受到影响。

3 病因和发病机制

3.1基于遗传的疼痛易感性

CPSP表现出高度的个体差异。遗传多态性也许是导致痛觉个体化差异和药物治疗敏感性差异的生物学基础。例如，氧化亚氮可能减少亚洲患者和亚甲基四氢叶酸还原酶基因变异患者术后CPSP的发生。P2X7受体是以ATP为配体的非选择性阳离子门控通道，在疼痛和炎症的发生、发展中起重要作用。编码人P2X7受体的P2RX7基因的多态性与术后患者的疼痛敏感性和对芬太尼镇痛效果的敏感性相关。携带脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor, BDNF）rs6265等位基因A的患者患CPSP的风险较低。

随着全基因组关联研究的发展，CPSP的系统性研究逐渐丰富，涉及神经递质系统［儿茶酚‑O‑甲基转移酶、GTP环化水解酶1、5‑羟色胺受体2A、β2肾上腺素能受体、μ阿片受体（mu‑1 opioid receptor gene, OPRM1）］、离子通道系统（电压门控钠离子通道α‑亚单位、电压门控钾通道亚基、钙离子通道蛋白）和免疫系统（IL‑1、TNF）等。一项Meta分析回顾了5个基因及其6种变体［儿茶酚‑O‑甲基转移酶（rs4680和rs6269）、OPRM1（rs1799971）、GTP环化水解酶1（rs3783641）、电压门控钾通道（rs734784）、TNF（rs1800629）］后，强调编码电压门控钾通道的rs734784（A>G）基因多态性与CPSP的发病风险密切相关。Chidambaran等期待用一种基于系统生物学的方法预测CPSP，分析发现31个与CPSP相关的基因训练集，并在2 610个与术后疼痛相关的基因中分析了前10%的候选基因与疼痛相关通路之间的联系，强调在术后急性疼痛和CPSP发生机制中，研究最多、最具代表性的是cAMP反应元件结合蛋白信号通路，这或许也是急性疼痛向慢性疼痛转变的重要信号通路之一。

越来越多的临床研究支持CPSP是在“遗传易感性”基础上发展起来的一种疾病，并不断丰富着“疼痛易感性”基因家族。尽管有越来越全面先进的技术，但在全基因组水平上未发现任何单一变异与CPSP绝对相关。与其他疾病一样，基因与基因、基因与环境之间存在相互影响的效应。因此，尽管已知众多与CPSP相关的易感性基因，但这些结论的可重复性和推广性是值得推敲的。想要矫正这种偏倚需要非常庞大的国际合作检测，实施并不容易，而考虑到CPSP与原发病和手术类型密切相关，或许寻找基于专病的小型预测模型更加具有临床意义和经济学效益。

3.2表观遗传修饰

除了先天遗传因素外，表观遗传因素在急性疼痛转变为慢性疼痛的机制中也十分重要。表观遗传学的涵义是在不改变单核苷酸序列的情况下，通过DNA和组蛋白中复杂、可逆且可遗传的结构修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和遗传印记丢失等）来调节基因表达。

研究较多的是DNA甲基化修饰，其参与CPSP的机制可能与OPRM1信号转导有关。临床研究也有相同的证据：在脊柱侧弯矫正术患者中，OPRM1启动子的甲基化可以作为CPSP的预测因子，通过鉴定CPSP和术前焦虑相关的重叠基因，发现γ‑氨基丁酸信号通路和多巴胺‑DARPP32信号与儿童的术前焦虑和CPSP最为相关。但是，在乳腺癌患者中，OPRM1的甲基化并不能作为CPSP的预测因子。在不同的动物疼痛模型中，启动子的甲基化区域也存在差异。因此，虽然已揭示DNA甲基化修饰是CPSP的潜在预测和治疗靶点，但仍需要考虑原发病和手术类型的特异性影响，不能一概而论。

组蛋白修饰在CPSP中的作用也不容忽视。组蛋白H3的K9和K27乙酰化（H3K9ac和H3K27ac）通常与增强子和启动子功能改变有关。术前阿片类药物的长期使用可以预测CPSP的机制可能是：BDNF和强啡肽原基因启动子区域的H3K9乙酰化，使BDNF和强啡肽原表达增强，增加了突触可塑性，进而参与术后痛觉敏化和CPSP的病理过程。Katsuda等提示，电烙术通过改变脊髓中富含脯氨酸的小蛋白和膜联蛋白A10基因启动子区域的H3K27乙酰化，参与CPSP的发展。

目前，随着美国国立卫生研究院表观遗传组学蓝图计划和ENCODE（Encyclopedia of DNA Elements）等项目的不断推进，国际人类表观基因组联盟已有>7 000个表观遗传数据成果，或可为CPSP的预防、诊断、治疗提供参考。

3.3肠道微生物组

肠道菌群与大脑之间进行双向信息交流的协同调节网络被称为“肠道菌群‑肠‑脑”轴，其有序、规律地运行对维持大脑和肠道的正常生理功能尤为关键。高通量测序技术将肠道微生物组与疼痛的发生联系起来。肠道菌群的代谢产物、生成的神经递质，甚至菌群组合的多样性可以通过代谢、免疫和神经途径参与CPSP的发生、发展。

术前已有慢性疼痛且长期使用阿片类镇痛药的患者，容易发生“阿片类药物诱导的菌群失调”，即肠道微生物群的组成失衡紊乱，其中就包括短链脂肪酸产生菌含量减少。短链脂肪酸可以改变组蛋白去乙酰化酶的活性，抑制cAMP反应元件结合蛋白磷酸化，使转录因子的活性降低，干扰吗啡奖赏效应。因此，有人将肠道微生物群的组成和多样性作为CPSP预测模型中重要的预测因子。动物实验进一步提示：CPSP患者术前肠道菌群的组成成分和性质特点可能通过抑制脊髓过氧化物酶体增殖物激活受体‑γ的表达，参与小胶质细胞M1和M2的转变，促进炎症反应，同时加重术后机械性疼痛过敏反应。此外，肠道菌群可以产生、消耗并且感知多种神经递质，这在炎性疼痛、神经病理性疼痛等多种疼痛模型中得以论证。

3.4环境因素

CPSP既与遗传易感性有关，也与后天环境影响密不可分。目前，国内外众多关于CPSP危险因素和预测模型的研究将CPSP的风险因素分为6个领域：遗传、人口统计学差异、心理社会因素、疼痛因素、临床因素和手术因素。

除遗传因素外，较为公认的危险因素有：术前慢性疼痛、术前焦虑/抑郁/恐惧/疼痛灾难化的心理、吸烟史、年幼、女性，手术类型（截肢、开胸手术、乳腺癌、子宫切除术、腹股沟疝修补术、剖宫产）、手术方式（开放手术>腔镜手术、传统疝修补术>无张力疝修补术）、手术器械（电烙术）、手术时间长、切口感染、神经损伤/压迫，术后急性疼痛、术后阿片类药物的大剂量使用、术后心血管系统/呼吸系统/肝/肾/切口感染/局部血栓/神经损伤等并发症。其中，心理社会因素最容易受到环境的驱动。尤其对于儿童来说，父母的焦虑是患儿术后CPSP的独立危险因素。从机制上讲，可能与下丘脑‑垂体‑肾上腺轴功能失调有关。术前疼痛、长期服用阿片类镇痛药可以改变内啡肽系统，其机制可能与前述表观遗传修饰和肠道菌群功能紊乱有关。

3.5CPSP的神经调制系统

疼痛的传导调制通路包括：伤害感受器，一级传入纤维、脊髓背角、脊髓‑丘脑束等上行的痛觉传递系统，皮质和边缘系统的痛觉整合，下行的痛觉调控系统。

手术操作可以从炎症反应和神经损伤两个方面点燃损伤区域的伤害性感受器。损伤区域非神经细胞释放的内源性因子在损伤区域积累形成“炎症池”，将伤害性感受器浸润其中，促炎因子可以进一步招募炎症细胞加重伤害性感受器周围的局部炎症，也可以直接或间接作用于伤害性感受器上的特异性受体，激活痛觉的上行传入。当炎症持续存在时，可上调神经元内转录因子水平，激活胶质细胞，促使外周神经元重塑，参与外周敏化。手术操作常不可避免会造成手术区域的神经损伤，损伤的周围神经元通过同步聚集电活动参与“自发痛”的形成；当损伤长期存在时，受损神经元上的NMDA受体过度激活可形成“wind‑up”效应，造成中枢敏化，使CPSP趋于恶化。

背根神经节和脊髓背角是疼痛通路上的重要解剖节点。前文已经叙述离子通道系统（电压门控钠离子通道α‑亚单位、电压门控钾通道亚基、钙离子通道蛋白）的功能获得性突变可通过上调/下调传入神经的兴奋性来改变疼痛信号的脊髓传递。背根神经节和脊髓背角内的神经胶质细胞（尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞）功能障碍、形态异常与局部炎症相互作用，互为因果。此外，表观遗传学与肠道菌群失衡在神经元的可塑性方面也起着重要作用，使CPSP进一步发展和持续。

大脑回路统称为疼痛矩阵或疼痛神经矩阵，包括初级运动皮质、初级感觉皮质、前扣带回皮质、小脑、脑岛、丘脑、导水管周围灰质、小脑、杏仁核和海马回等。结构的复杂化可以解释CPSP症状的多元性，如CPSP患者的焦虑、睡眠障碍与下丘脑‑垂体‑肾上腺轴功能失调有关，CPSP患者多伴有疼痛的灾难化心理，与脑干和奖赏回路（伏隔核、纹状体和眶额皮质）的调制有关，前扣带回皮质参与编码情感调节的疼痛感。

痛觉下行调制系统通过5‑羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质进行传导。5‑羟色胺或肾上腺素再摄取抑制剂（如度洛西汀和文拉法辛）是治疗CPSP的有效药物，α肾上腺素能受体激动剂也可以作为CPSP的缓解手段。

4 预防

对于CPSP机制的研究从基因领域到社会环境作用，范围广泛，虽然很多因素（如遗传学和疼痛敏感性）很难干预，但在择期手术的情况下，某些CPSP的危险因素是可以改变的，如BMI、术前疼痛、术前焦虑和某些合并症。例如，麻醉医师可通过多模式镇痛、非阿片类药物的使用（非甾体抗炎药、NMDA受体拮抗剂、非麻醉类镇痛药、利多卡因等）、改变麻醉方式等方法减少CPSP的发生，外科医师通过提高手术技术、减少创面、避免过度医疗（如拒绝不必要的“美容手术”）等减少CPSP的发生。

5 总结与展望

随着社会发展，手术量日益增多，CPSP是一个日益突显的问题。研究方向从遗传学到神经机制调控，可能产生新的干预药物和治疗技术。有效管理CPSP的关键在多中心、多学科合作，结合各个专科疾病的发病特点，建立“围术期过渡性疼痛门诊/过渡性疼痛服务中心”，尽早发现高危患者，早期干预，认真随访并记录患者的疼痛轨迹。

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