Nature子刊：十年随访！揭示CAR-T细胞疗法的长期效果

作者 ｜小鱼

近几年，CAR-T细胞疗法的显著成功和FDA的快速批准令人兴奋，迅速扩大了此类药物在血液系统恶性肿瘤患者治疗中的作用。然而，由于CAR-T个体疗法昂贵的价格，因此检查接受这些新疗法患者的长期治疗效果至关重要。

2023年4月13日，美国国家癌症研究所研究人员根据从接受CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的初始患者中获得十几年的随访数据，撰写了一篇发表在Nature临床肿瘤学板块的综述。综述分为三个板块，承前启后，环环相扣。 首先总结长期随访数据和毒性数据，接着讨论这些数据背后的相关因素，最后理论指导实践，采用新的策略来改善CAR-T细胞治疗后缓解时间。 

重点成果展示：   

① 数据表明：靶向CD19的CAR-T细胞可以诱导B细胞恶性肿瘤患者的长期缓解；靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞诱导的缓解时间较短；CAR-T细胞治疗后最突出的长期毒性包括血细胞减少和低丙种球蛋白血症，与细胞输注后急性期的感染相比，CAR-T细胞治疗后（>1 个月）严重感染的发生率较低。

② 提高CAR-T细胞治疗后持久缓解的因素：深度初始缓解反应、较低的肿瘤体积基线、无髓外疾病、较高的循环CAR-T细胞峰值水平和接受淋巴细胞消耗化疗。

③  新策略试图提高CAR-T细胞治疗后反应的持久性：通过改进患者选择，设计新颖的CAR，改善制造工艺。

01、长期结果

①CD19靶向CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）      

大多数关于输注CAR-T细胞疗法后长期结局的数据来自在早期试验中接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B细胞淋巴瘤或CLL患者（表1）。

表1 接受靶向CD19 CAR-T细胞的B细胞淋巴瘤和/或CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的长期结果

共有10项研究提供了≥24个月的随访数据（范围24-123个月）。这些数据表明客观缓解率（ORR）为44-91%，完全缓解率（CRR）为28-68%。所有研究都报告了一部分患者在输注后≥2年没有任何巩固治疗的情况下持续缓解。据报道，所有接受治疗的恶性肿瘤患者都得到长期持久缓解，包括侵袭性B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和CLL，以及所有目前批准的靶向CD19的CAR-T细胞产品。

美国国家卫生研究院的随访研究中涉及 43 名 R/R B 细胞淋巴瘤或 CLL 患者，58% 的治疗患者完全缓解（CR），76% 的CR患者仍处于长期缓解期。在最近的随访中，这些CR的持续时间从43个月到113个月不等。在宾夕法尼亚大学的研究中也观察到长期缓解，CRR为55%，其中60%的患者在5年时仍处于缓解期。总体而言，这些结果表明，一些接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B细胞淋巴瘤患者可能无需进一步干预即可治愈其疾病。

②CD19靶向CAR-T细胞疗法治疗B-急性淋巴细胞（B-ALL）     

多项长期随访研究中获得数据，这些研究涉及CD19靶向CAR-T细胞疗法对B-ALL患者的疗效。共有12项研究提供了中位随访时间为1年（范围1-4.8年）的患者结局数据（表2）。

表2 接受CD19靶向CAR-T细胞的B-ALL患者的长期结果 

这些研究的数据证实了极高的初始CRR，范围从62%到86%，其中大多数是深度最小残留病（MRD）阴性缓解。中位无事件生存期（EFS）持续时间因研究而异，这可能反映了一个事实，即大多数研究纳入了在缓解期间接受了巩固的同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，比例为13-88%。这样模糊了对单独CAR-T细胞引发的治愈反应。长期数据显示，与其他B细胞恶性肿瘤患者相比，大多数B-ALL成人患者的缓解时间较短。

目前组织凝集素只被批准用于患有B-ALL的儿科患者(定义为≤25岁)。在宾夕法尼亚州费城儿童医院的研究中，对这些接受组织凝集素治疗的患者(中位数11岁，范围3-24岁)进行的长期随访表明，CRR为82%，中位EFS持续时间为24个月。在涉及年龄相似患者的回顾性研究中，也注意到了相对较高的EFS发生率。这些数据清楚地表明，与成人相比，接受靶向CD19 CAR-T细胞疗法的年轻患者(儿童和年轻人)的生存结果明显更好。在B-ALL患者接受CAR-T细胞治疗后，是否需要巩固的allo-HSCT以持续缓解，目前尚有争议。

总体而言，来自B-ALL患者的数据表明，靶向CD19 CAR-T细胞的CRR非常高，在许多研究中超过80%。即使在接受组织凝集素治疗的儿科患者中，也有≤50%的患者有长期的EFS。因此，与B细胞淋巴瘤患者相比，B-ALL患者更有可能出现CR，尽管有CR的患者比例较低，但这些患者无需后续治疗即可治愈。

③BCMA靶向CAR-T细胞治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）     

与靶向CD19 CAR-T细胞相比，接受靶向BCMACAR-T细胞治疗的RRMM患者的长期结果数据较少。目前共有6项研究的结果，平均随访时间为≥1年(13-48个月)(表3)。 

表3 RRMM患者接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗的长期结果

这些研究涉及RRMM患者，报道的ORR为73-100%，CRR或严格的CRR从33%到83%不等。在这些研究中经常观察到MRD阴性缓解。此外，在所有研究中都观察到了一组持续数年长期缓解的患者，而不需要巩固或维持治疗。长期缓解指是无进展生存(PFS)>1年，长期缓解率在中位PFS持续时间为5.2至27个月的研究之间差异显著。华盛顿特区国家癌症研究所于2021年11月提交报告，在靶向全人源BCMA CAR（仅具有重链抗原识别结构域）的试验中，患者的中位PFS持续时间为18个月，期间没有任何维持治疗。

数据显示，PFS持续时间的中位数为18个月，PFS曲线表明，随着随访时间的延长，越来越多的患者出现疾病进展。RRMM患者在接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗后可以获得长期的持续性缓解，尽管随着时间的推移，疾病继续恶化的风险仍然存在。

④长期不良反应     

CAR-T细胞与急性不良事件的实质性风险有关，最值得注意的是细胞因子风暴（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。大多数临床研究都集中在这些急性毒性上，这些毒性通常发生在治疗的第一个月内。而调查长期不良事件的研究数据十分有限，特别是在CAR-T细胞输注后长期缓解的患者中。

迄今为止观察到的最常见的长期不良反应是B细胞耗竭（再生障碍），低丙种球蛋白血症，血细胞减少和感染（表4）。

表4 CAR-T细胞的长期不良反应

CAR-T细胞疗法显然对免疫系统有长期影响。除了在恶性细胞上表达外，CD19在非恶性B细胞上表达，BCMA在非恶性浆细胞上表达。靶向CD19 CAR-T细胞治疗后B细胞长期耗竭很常见。有数据长期随访研究表明，即使在CAR-T细胞输注数年后，仍有25-38%的患者持续B细胞耗竭。免疫球蛋白耗竭是B细胞和浆细胞活性受损的结果。长期随访数据表明，在接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的患者中，有18-74%的患者在细胞输注后IgG耗竭持续数年。在接受BCMA靶向CAR-T细胞的患者中也观察到长时间的免疫球蛋白耗竭。患者若在CAR-T细胞治疗后，出现持续性低丙种球蛋白血症，通常接受免疫球蛋白输注，但尚不清楚是否对所有患者都有必要进行免疫球蛋白输注。CAR-T细胞治疗相关的常见急性毒性还有血细胞减少，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。

尽管免疫系统发生了这些广泛的变化，但与CAR-T细胞输注后第一个月的严重感染发生率相比，CAR-T细胞治疗后>1个月严重感染的发生率相对较低，并且此类感染的发生率随着输注后的时间而降低。在长期随访研究中，4/43（9%）的患者在CAR-T细胞治疗后>6个月需要住院治疗，中位随访时间为42个月。同样，另一项期随访研究的数据显示，只有5%的患者在输注后>91天有严重感染。

来自大型随访研究的数据显示，输注CAR后继发性恶性肿瘤的发生率为4-16%。CAR-T作为某种程度上的基因疗法，本身会增加继发性恶性肿瘤的风险。总体而言，现有数据没有证据表明经批准的γ逆转录病毒或慢病毒CAR递送系统会增加继发性恶性肿瘤的风险。

02、与CAR-T细胞治疗后长期缓解相关的因素   

①反应深度    

• 初始缓解较深的患者更有可能出现长期缓解；然而，即使在深度MRD阴性缓解后，也可能发生疾病复发。

②恶性肿瘤类型     

• B 细胞淋巴瘤患者不太可能出现CR，但一旦达到CR，就更有可能持续缓解。

• B 细胞急性淋巴细胞白血病或多发性骨髓瘤的患者更可能患有CR，但持续缓解的可能性较小。

③肿瘤负荷和位置     

• 输注前肿瘤体积较小的患者更有可能获得深度反应。

• 髓外疾病与反应率降低有关。

④ 淋巴细胞耗竭化疗     

• 接受淋巴细胞耗竭化疗的患者反应更好。

• 最有效的淋巴细胞消耗化疗方案和给药策略仍然未知，但氟达拉滨加环磷酰胺是最常用的方案。

⑤ CAR-T细胞水平     

• 较高的血液峰值CAR-T细胞水平通常与初始反应和持久缓解有关。

03、根据CAR-T治疗长期结果 启发正在进行的研究工作

目前正在开发和/或测试新的策略，旨在优化CAR-T细胞治疗全过程。

图2 |旨在改善CAR-T细胞治疗后缓解持续时间的研究策略

①患者选择     

• 选择预测反应的特征，例如低肿瘤负荷和/或无髓外疾病

• 早期治疗

②输注前治疗     

• 改善淋巴细胞的消耗

• 增强免疫反应的药物，如免疫检查点抑制剂或增强抗原表达的药物

③CAR设计     

• 优化的H/T（铰链/跨膜）结构域

• 新型共刺激结构域

• 全人源CAR

• 靶向多种抗原

④细胞制造     

• 缩短制造时间

• 将T细胞表型转移到T记忆干细胞（TSCM）或幼稚细胞

• 使用同种异体细胞进行制造

⑤CAR治疗后     

• 维持治疗，如来那度胺治疗RRMM患者

• 增强免疫反应的药物，如免疫检查点抑制剂、外源性细胞因子或增强抗原表达的药物

CAR-T细胞是血液系统恶性肿瘤患者的有效治疗选择，长期数据表明其疗效强劲，毒性较低。在 B 细胞淋巴瘤患者中，靶向CD19的CAR-T 细胞治疗后观察到高度持久的缓解，证明了这种治疗方式在化疗难治性恶性肿瘤患者中诱导治愈性缓解的潜力。

CAR-T细胞还可以作为B-ALL患者异基因造血干细胞移植的重要桥梁，并且可以为MM患者提供延长的无治疗缓解期。许多有希望的研究策略有可能提高这种治疗后缓解的持久性。总体而言，反应的改善和额外的治疗适应症不断出现，我们正处于CAR-T细胞开发的“Rush Hour”。   

参考资料：https://doi.org/10.1038/s41571-023-00754-1