Nature子刊|宋保亮/罗婕团队揭示低密度脂蛋白及其受体通过线粒体降解的新途径

2023年6月5日，Nature Cell Biology杂志刊发了武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心、细胞稳态湖北省重点实验室宋保亮/罗婕教授团队的最新研究论文，题为“Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis”。该研究发现了一条存在于类固醇激素合成组织和细胞中的全新的LDL/LDLR运输和降解途径，并揭示了线粒体在LDLR稳态维持中的新功能，为深入理解胆固醇代谢和类固醇激素合成奠定了基础。

低密度脂蛋白（LDL）是运输血液胆固醇的主要载体，过高的LDL水平是心脑血管疾病的关键危险因素。LDL可被细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）识别并内吞。经典的LDL/LDLR内吞途径认为，LDL与LDLR首先在酸性的内吞体中发生解离，LDL被运输至溶酶体并水解释放出胆固醇，为细胞所利用，例如作为合成类固醇激素的底物。LDLR则被运回质膜以再次内吞LDL。

本研究通过全基因组shRNA筛选，鉴定出定位于线粒体外膜的磷脂酶PLD6是调节LDLR蛋白水平的新因子。PLD6在肾上腺、性腺等类固醇激素合成旺盛的组织中特异性高表达，负责水解心磷脂产生能促进膜融合的磷脂酸PA。作者利用激光共聚焦显微镜和透射电子显微镜等实验技术，明确了LDL/LDLR可转运至线粒体；利用细胞器纯化和体外重构等生化手段，证明了PLD6促进LDL/LDLR囊泡与线粒体发生融合。在线粒体中，LDL胆固醇被用于合成类固醇激素，而LDLR则被线粒体蛋白酶降解。

生命科学学院博士生周玉霞为论文的第一作者，宋保亮教授和罗婕教授为共同通讯作者，博士后魏健（现为山东大学基础医学院研究员）、博士生胡傲、孙浦雨也参与了部分工作。赵晓璐副教授及硕士生邓港提供了质谱技术协助。该工作得到了基金委、科技部和武汉大学泰康生命医学中心的经费支持。

LDL/LDLR转运至线粒体降解的分子机制模型