神奇的ADC类药物到底算靶向药还是化疗药？现在有哪些好药？

01、概述

ADC（Antibody-Drug Conjugate）药物是一种由单克隆抗体、细胞毒性药物和连接剂组成的复合物。它结合了单克隆抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤作用，能够针对特定的抗原靶点选择性地释放药物，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的毒副作用。ADC药物研发主要集中在正常组织不表达而肺癌组织高表达的靶点中，包括HER-2、HER-3、TROP2、CEACAM5、c-MET、B7-H3等，如下图：

每种ADC的药物-抗体比 (DAR)对应于与每种 mAb 连接的有效负载部分的中位数量（当前批准的ADC中范围为2-8），预期可以此反映药物效力和更高的细胞毒性（表1）。（注意，尽管DAR较高的ADC具有更强的体外活性，但体内模型显示肝脏血浆清除更快，可能与化合物的总体大小有关，使其更易被肝脏清除。因此，肝脏清除率增加可能导致药物的肿瘤暴露量降低以及治疗指数可能降低）。

02、HER2靶点

HER2是一种受体酪氨酸激酶 (RTK)，被认为是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗靶点。 事实上，相应致癌基因HER2的改变可能导致基因扩增（定义为 HER2/CEP7 比值≥2，发生在约2%-5%的病例中）、基因突变(2%-4%) 或蛋白过表达。HER2 突变包括分布在细胞外、酪氨酸激酶或跨膜结构域的异质性改变。所有突变的主要形式是外显子20插入——最常见的变异是在激酶结构域内的框架中编码YVMA的12个碱基对。HER2没有特异性配体，通过与 HER1 和人表皮生长因子受体3(HER3) 形成同源二聚体和异源二聚体发生下游信号传导。由于HER2比其他HER家族成员更不容易发生内化和降解，这些成员表现出更高的受体转换，因此它可以在细胞膜上保持较长时间的活化，代表了ADC研发理论的理想靶点。 Trastuzumab emtansine(T-DM1) 是一种ADC，通过不可裂解的硫醚连接子将抗 HER2 mAb 曲妥珠单抗与微管抑制剂美登素衍生物emtansine(DM1) 结合，DAR=3.1。在一项 II 期篮子试验中，18例 HER2 突变的晚期NSCLC 患者——初治或化疗预治疗——接受 T-DM1 治疗，总缓解率 (ORR) 为44%，中位无进展生存期 (mPFS) 为5个月。本试验中未观察到HER2免疫组织化学 (IHC) 表达的预测价值。更新结果，另外入组31例患者（HER2突变或扩增），显示 ORR 为51%，mPFS为5个月。 Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)是另一种HER2靶向ADC，mAb通过可裂解连接子与 exatecan 衍生物拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联，DAR=8。T-DXd获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，用于治疗既往接受过全身治疗的 HER2 突变NSCLC。该批准是基于II期 DESTINY-Lung01试验的结果，该试验包括两个患者队列：HER2过度表达和 HER2 突变的晚期NSCLC。HER2突变队列中91例患者接受T-DXd 6.4 mg/kg每3周一次治疗，ORR为55%，疾病控制率 (DCR) 为92%，mPFS为8.2个月 (95%CI，6.0-11.9)，中位总生存期 (mOS) 为17.8个月。在不同 HER2 突变亚型、HER2表达水平或不考虑是否存在 HER2 扩增的情况下，均观察到缓解。

03、HER3靶点

HER3 是 RTK HER 家族的另一个成员，通常在 NSCLC 中表达（高达83%）。据报道，EGFR:HER3异源二聚化是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药的一种机制，通过增强HER3依赖性致癌信号激活发挥作用。 Patritumab deruxtecan 是一种 HER2 靶向ADC，由全人源抗 HER3 IgG1 mAb通过可裂解的四肽连接子与依沙替康衍生物DXd结合组成（DAR=8）。在I期剂量探索研究HERTHENA-Lung01 中，队列1中57例既往接受 EGFR TKI 和一种或多种既往含铂化疗方案后出现进展的 EGFR 突变型腺癌患者接受了patritumab deruxtecan 5.6 mg/kg每3周一次给药。确认 ORR 为39%，且观察到不同耐药机制的缓解。在所有患者中均观察到 HER3 膜表达，并在广泛的基线肿瘤 HER3膜H评分范围内观察到ORR。DCR为72%，mPFS为8.2个月 (95%CI，4.4-8.3)。在剂量探索队列2中，纳入了47例既往接受过治疗的非选择性 NSCLC 患者（无 EGFR 激活突变）。ORR为28%，mPFS为5.4个月 (95%CI，3.9-12.7)。Patritumab-DXd获得了FDA的突破性疗法认定。

04、TROP2靶点

TROP2是上皮细胞粘附分子(EpCAM) 家族的跨膜糖蛋白，经常在许多肿瘤中表达，但偶尔在正常组织中表达。 Datopotamab deruxtecan(Dapo-DXd) 是一种ADC，由抗TROP2 mAb和具有基于四肽的可裂解连接的DXd组成（DAR=4）。首次人体TROPION-PanTumor01研究纳入了175例既往接受过治疗的 NSCLC 患者（未选择TROP2表达），在剂量探索队列中接受Dato-DXd 4、6或 8 mg/kg 每3周一次给药。ORR分别为23%、21%和25%，mPFS分别为4.3、8.2和5.4个月。值得注意的是，在可靶向治疗基因组患者（AGA，n=34，85%EGFR突变）的亚组分析中观察到有效性。显示 ORR 为35%，中位缓解持续时间 (mDOR) 为9.5个月。 然后选择 6 mg/kg 剂量用于正在进行的III期随机试验TROPION-Lung01，该试验在既往接受过治疗的NSCLC（伴或不伴基因组改变）患者中比较 Dato-DXd 与多西他赛。正在进行Ib期研究，以评价Dato-DXd与PD-L1抑制剂的安全性和疗效。TROPION-Lung02的初步结果，该试验评价了 Dato-DXd 与帕博利珠单抗单药（双联）或与铂类药物化疗（三联）联合治疗。值得注意的是，联合治疗组仅使用卡铂或顺铂，假设ADC替代含铂的双联化合物。 Sacituzumab govitecan是另一种靶向TROP2的ADC，由抗TROP2 mAb、拓扑异构酶I抑制剂、伊立替康活性代谢物喜树碱衍生物、SN-38和可裂解连接子组成（DAR=7.6）。 I/II 期 IMMU-132-01 试验共纳入495例难治性转移性癌症患者，在3周周期的第1天和第8天接受8、10或 12 mg/kg sacituzumab govitecan 给药。在54例 NSCLC 患者中，ORR为16.7%，mPFS为4.4个月，mOS为7.3个月。值得注意的是，本研究中超过90%的可评价肿瘤标本有高 TROP2 IHC 表达。Sacituzumab govitecan目前正在预治疗 NSCLC 的 III 期试验中与多西他赛进行比较评价，并采用包括免疫检查点抑制剂和 PARP 抑制剂在内的联合治疗方法（ClinicalTrials.gov识别号：NCT04826341）。在相同的 IMMU-132-01 研究中，小细胞肺癌 (SCLC；n=62) 患者的 ORR 为17.7%，mPFS为3.7个月，mOS为7.1个月。

05、MET靶点

与肝细胞生长因子结合后激活的跨膜RTK c-MET 在几种癌症类型中失调。在 NSCLC 中，在30%-50%的病例中观察到 MET 过表达，而 MET 扩增 (1.5%) 或 MET 外显子14跳跃突变 (3%) 被确定为主要驱动因素改变——未发现这些分子特征相关。此外，MET扩增可作为对 EGFR TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC 的耐药机制发生。在现有文献中，采用了 MET 扩增的可变分子定义，影响了试验间的一致性和可比性。 Telisotuzumab vedotin(Teliso-V) 是一种ADC，由靶向 c-MET 的人源化 ABT-700 mAb 通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀 E(MMAE) 连接而成（DAR=3.1）。 Teliso-V 2.4-3 mg/kg每3周给药一次的首次人体试验纳入了16例 MET 过表达的 NSCLC 患者。ORR为19%，mPFS为5.7个月，17%的患者发生≥3级TEAE。在 II 期试验 Lung-MAP 子研究 S1400K 中，包括23例接受推荐剂量2.7 mg/kg每3周一次治疗的 MET 阳性鳞状 NSCLC 患者，ORR为9%。 在一项 Ib 期研究中，在 c-MET 阳性 NSCLC 患者中评价了 Teliso-V 联合厄洛替尼。EGFR TKI 耐药的 EGFR 突变（del19或L858R）阳性患者人群 (n528)，ORR为32.1%，DCR为85.7%，mPFS为5.9个月。在 c-MET 高表达的 EGFR 突变阳性患者 (n=15) 中，ORR为52.6%。未接受前第三代 EGFR TKI 的患者的 ORR(39%) 和 DCR(100%) 高于既往接受奥希替尼的患者（ORR 27%和DCR 73.3%）。相反，EGFR 野生型患者 (n=5) 的 ORR 为40%，DCR为80%。 Luminosity 试验旨在评价 Teliso-V 治疗的 c-MET 潜在预测性生物标志物。在非鳞状 EGFR野生型亚组中，c-MET高表达的 ORR 为53.8%，c-MET中表达的 ORR 为25%（c-MET过表达高：在31强度下肿瘤细胞≥50%；中间体：25%-49%）。该队列目前正在探索至II期入组。非鳞状 EGFR 突变 (ORR 13.3%) 和鳞状 EGFR 突变 (ORR 14.3%) 队列的结果不太一致。已在25例对奥希替尼产生耐药性且 c-Met 过表达高/中的 EGFR 突变肿瘤 NSCLC 患者中评价了 Teliso-V 与奥希替尼的联合用药，ORR为58%，≥3级 AE 为20%。

06、肺癌国际ADC研究汇总

参考文献:

Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 May 24:JCO2300013. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub ahead of print. PMID: 37224424.