石明教授：FOLFOX HAIC在肝癌转化中的应用

肝动脉化疗栓塞（TACE）是目前中晚期HCC的标准治疗。但是，近2年来，TACE似乎受到了来自系统治疗和经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）的挑战，越来越多的证据表明，静脉输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）的HAIC为晚期HCC患者提供了显著的生存获益。在第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会上，中山大学肿瘤防治中心石明教授分享了FOLFOX HAIC在肝癌转化中的应用。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、与TACE相比，FOLFOX HAIC的优缺点？

TACE是中晚期肝癌的最常用治疗手段，杀瘤效果确切。然而，TACE的疗效在很大程度上取决于肿瘤大小。肿瘤大小≤5cm的肝癌患者经TACE治疗后，中位生存期可达29个月，完全缓解率可达65%；肿瘤大小5-7cm的患者经TACE治疗后中位生存期为15个月，完全缓解率25%；而肿瘤大小＞10cm的患者经TACE治疗后中位生存期仅有9.1个月，完全缓解率仅5%[1]。

高肿瘤负荷患者的疗效欠佳主要与以下两个因素有关[2]。

1）中晚期肝癌是一个具有广泛肿瘤负荷异质性的人群，超过Up to 7标准的患者的肿瘤难以经TCAE彻底栓塞；

2）由于大量的肝外侧支动脉的存在，通常难以对大肝癌进行完全栓塞。

此外，TACE还有造成栓塞综合征、溶瘤综合征以及胆道损伤的风险。

我们发表于Journal of Clinical Oncology的研究[3]表明，对于高负荷肝癌（中期）患者，FOLFOX HAIC的治疗效果优于TACE。

1. 纳入标准及排除标准

纳入标准：患有不可切除的HCC，BCLC分期 A-B 期；根据实体肿瘤疗效评价标准评估，最大的肿瘤≥1cm；肝功能Child-Pugh A 级；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0-1；既往未接受过肝细胞癌治疗。

排除标准：食管或胃静脉曲张出血；肝性脑病；妊娠或母乳喂养；有其他侵袭性恶性疾病的病史。

2. 入组患者

在2016年10月1日至2018年11月23日期间入组了315例符合标准的患者。患者按照1:1的比例随机分配至FOLFOX HAIC组（n=159）或TACE组（n =156）。

3. 疗效评估

FOLFOX HAIC组患者的中位生存期（OS）为23.1个月（95% CI：18.5- 27.7），而TACE组患者的中位OS为16.1个月（95% CI：14.3-17.9）。FOLFOX HAIC组的客观缓解率（ORR）显著高于TACE组（46% vs 18%；P＜0.001）。FOLFOX HAIC组患者的中位无进展生存期（PFS）（9.6个月，95% CI：7.4-11.9）明显长于TACE组（5.4个月，95% CI：3.8-7.0）。FOLFOX HAIC组患者的中位无症状PFS（17.9个月，95% CI：13.0-22.9）也明显长于TACE组（10.4个月，95% CI：8.9-12）。

4. 安全性评估

TACE组严重不良事件率高于FOLFOX HAIC组（30% vs 19%，P=0.03）。FOLFOX HAIC组和TACE组各有2例治疗相关死亡。

总体来讲，FOLFOX HAIC治疗相比于TACE治疗可以使严重不良事件减少 1/3，肿瘤反应率提高1.5倍，后期手术切除率提高1倍。

FOLFOX HAIC 优势一：缩瘤

如图1所示，FOLFOX HAIC治疗缓解率高，深度大。根据RECIST标准，肿瘤直径缩小46%，达到完全缓解。

图2所示为传统TACE，可以看出坏死明显，缩瘤有限。根据RECIST标准，肿瘤直径缩小17%，达到疾病稳定。

图1. FOLFOX HAIC经治患者

图2. TACE经治患者

FOLFOX HAIC 优势二：炎症轻微

如图3所示，FOLFOX HAIC治疗的过程中粘连较少，不显著增加手术出血。

图3. FOLFOX HAIC经治患者

FOLFOX HAIC 短板一：耐药

通过FOLFOX HAIC的方式消灭肿瘤主要依赖化疗敏感性。有20%的患者会出现原发性耐药，导致肿瘤直接进展，而继发性耐药则会导致在治疗6个疗程后，肿瘤不再缩小，且缓解持续时间短。此外，由于较大剂量的化疗药物的加入，化疗灌注后容易出现骨髓抑制。

FOLFOX HAIC 短板二：不能单打独斗

当较大的肿瘤FOLFOX HAIC治疗，肿瘤显著缩小后，应进一步转化为手术切除、TACE精准栓塞或局部消融等方式，争取将肿瘤彻底消灭。

二、FOLFOX HAIC联合系统治疗的进展

1. FOLFOX HAIC （1.0 方案）

FOLFOX HAIC1.0方案为输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和FOLFOX的HAIC。研究[4]结果显示，其效果显著优于索拉非尼。FOLFOX HAIC治疗的中位OS为13.9个月，索拉非尼治疗的中位OS为8.2个月（图4）。FOLFOX HAIC的转化切除率显著高于索拉非尼（12.3% vs 0.8%）。

图4. FOLFOX HAIC和索拉非尼治疗的中位OS比较

2. FOLFOX HAIC+索拉非尼（2.0 方案）

FOLFOX HAIC2.0方案为输注FOLFOX HAIC联合索拉非尼。如图5所示[5]，FOLFOX HAIC联合索拉非尼的治疗效果显著优于单独索拉非尼治疗。

图5. FOLFOX HAIC+索拉非尼和单独索拉非尼治疗的治疗效果比较

3. LeToHAIC（3.0方案）

LeToHAIC方案为特瑞普利单抗联合仑伐替尼和肝动脉灌注化疗。研究结果[6]显示，LeToHAIC组的中位无进展生存时间（11.1 vs 5.1个月）和中位生存时间（未达到 vs 11个月）均显著优于仑伐替尼组。LeToHAIC组的ORR（RECIST标准）达59.2%（mRECIST标准ORR为67.6%），疾病控制率（DCR）达90.1%。

4. FOLFOX HAIC+靶向+免疫（3.x方案）

FOLFOX HAIC联合免疫及靶向治疗的三联方案为3.x方案。研究[7]发现，通过FOLFOX HAIC+仑伐替尼+PD-1单抗三联方案治疗后，中国高风险晚期肝细胞癌（HCC）患者的中位OS可高达17.9个月，客观缓解率（ORR）高达66.7%（mRECIST标准评估）。30%的患者经过三联方案能够达到PR甚至CR。虽然是三种不同的治疗手段联合在一起，但毒性并不会多重叠加，因为三者的治疗原理有所不同，HAIC是局部给化疗药，仑伐替尼是抗血管生成，而PD-1单抗则是免疫治疗，达到三者相互协同增效的作用。不过，三联方案并不是适用于所有肝癌患者，针对于肿瘤比较大、癌栓严重、甚至合并肝外转移这种危险程度高的患者，才适合使用三联方案。

三、哪些病人适合FOLFOX HAIC？

我们在前期临床研究的基础上，提出了肝癌转化治疗的“中肿标准”（SYSU Criterion）：①单发肿瘤，或多发肿瘤但位于肝脏一叶（图6）；②无门静脉主干或下腔静脉癌栓，无肝外转移（图7）；③ECOG体力活动状态评分0～1分，肝功能Child-Pugh A级。

图6. 多发肿瘤但位于肝脏一侧的患者

图7.无门静脉主干或下腔静脉癌栓、无远处转移的患者

而弥漫型肝癌（图8）及门静脉主干癌栓（图9）的患者则难以经FOLFOX HAIC治疗后转化。

图8. 弥漫型肝癌患者

图9. 门静脉主干癌栓的患者

四、FOLFOX HAIC操作规程：标准化与精细化

FOLFOX HAIC的治疗提倡标准化，对于适用人群应遵循严格的入、排标准。治疗应用标准化疗方案，对方案、时间、间隔有严格的把握。本中心的经验主要有以下几点：一是不埋泵，每次重新置管；二是规范动脉造影，全面评价肝癌血供情况；三是不建议分次置管不同的供血侧支；四是胃十二指肠动脉、胃右动脉、肝左-胃交通支可以采用钢圈栓塞；五是对于肿瘤双供血的情况，可以用钢圈或碘油、微球栓塞供血侧支。

对于FOLFOX HAIC的不良反应要及时处理。预防呕吐可以采用司琼类联合匹坦类药物；预防肝损伤可以按肿瘤染色进行奥沙利铂的剂量调整（H，肿瘤染色直径 >10cm，130mg/m2；M，肿瘤染色直径<7cm，80mg/m2；L，肿瘤染色直径<5cm，60mg/m2；T，肿瘤染色不清楚，30mg/m2）。

五、总结

FOLFOX HAIC的独到优势是缩瘤，但是不能单打独斗，必需协同TACE、切除、消融、放疗、靶免等治疗方案。同时，FOLFOX HAIC的操作应该更标准化，提倡精细化，必要时MDT团队协作。当然，也要合理把握适合人群，避免滥用。

参考文献 上下滑动查看

[1] Kudo M. A Novel Treatment Strategy for Patients with Intermediate-Stage HCC Who Are Not  Suitable for TACE: Upfront Systemic Therapy Followed by Curative Conversion[J]. Liver Cancer, 2021, 10(6): 539-544.

[2] Shi M, Chen J A, Lin X J, et al. Transarterial chemoembolization as initial treatment for unresectable  hepatocellular carcinoma in southern China[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(2): 264-269.

[3] Li Q J, He M K, Chen H W, et al. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus  Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized  Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(2): 150-160.

[4] Lyu N, Wang X, Li J B, et al. Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in  Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase  III Trial (FOHAIC-1)[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(5): 468-480.

[5] He M, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and  Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein  Invasion: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7): 953-960.

[6] Lai Z, He M, Bu X, et al. Lenvatinib, toripalimab plus hepatic arterial infusion chemotherapy in patients  with high-risk advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory,  phase II trial[J]. Eur J Cancer, 2022, 174: 68-77.

[7] Xin Y, Cao F, Yang H, et al. Efficacy and safety of atezolizumab plus bevacizumab combined with hepatic  arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Front Immunol, 2022, 13: 929141.

简介

石明 教授

●中山大学附属肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师

●国家杰出青年科学基金获得者，广东省医学领军人才，“广东特支计划”科技创新领军人才

●中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

●广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员

●《Journal of Hepatocellular Carcinoma》杂志编委

●《Chinese Journal of Cancer Research》杂志编委

●《实用癌症杂志》杂志编委

●主要从事肝癌的综合治疗，包括：外科治疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等，及相应基础研究。近年来致力于优化中晚期肝癌综合治疗的策略；以通讯作者在JAMA Oncol、J Natl Cancer Inst、Hepatology等国际权威杂志上发表多篇论著；特别是揭示了动脉化疗是决定TACE疗效的关键因素，从而为进一步提高TACE疗效指引了方向；并阐明了新的分子指标预测TACE疗效，揭示了新的治疗肝癌靶点。研究成果为六项国际共识与指南采纳。

整理/肝癌在线 审阅/石明教授

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