药品注册变更申请丨化药创新药临床试验期间的变更考虑要点

创新药由于其药学研究的渐进性、阶段性和不确定性等特点，研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进，因而变更贯穿于药品全生命周期。药品注册变更申请涵盖临床试验期间的变更以及上市后变更、境外生产药品再注册申请审评期间的变更等情形，本文整理化药创新药临床试验期间的变更考虑要点。

一、工作程序

药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为可能增加受试者安全性风险的，应当按《药品注册申请审评期间变更工作程序》、《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》等相关要求提出补充申请并准备资料。

二、化药创新药临床试验期间的药学变更

由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究过程中必然伴随着大量药学变更。药学变更可能会在临床样品中引入质量风险，进而可能对受试者安全性和（或）临床试验结果的科学性造成影响，故需全面审慎地评估变更引入的质量风险并开展相关研究，以支持这些变更应用于临床样品的制备。

1.药学变更评估一般原则

创新药临床试验期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、受试人群、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响。根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果科学性影响的可能性大小，可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更。

申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。

2.药学变更中的原料药变更研究

对于原料药变更，需结合其对相应制剂质量的影响开展评估和研究。具体而言，需重点从变更对于原料药关键理化特性和杂质行为等的影响展开。影响制剂性能的原料药关键理化特性改变，可能导致试验药物在受试者体内行为的改变，进而影响临床试验结果（数据）的科学性，也可能增加受试者安全性风险；杂质种类和水平产生变化，可能增加临床试验预期/非预期不良反应的风险，给受试者带来安全隐患。

3.药学变更中的制剂变更研究

对于制剂变更，需重点从变更对于药物的制剂性能、安全性相关指标的影响来展开评估和研究。

4.涉及考虑临床试验方案的情形

在早期临床阶段，药物的人体安全性尚未完全确立，需主要结合非临床安全性评价结果和早期临床研究方案评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。如果在临床试验期间，发现药物新的安全性问题或潜在安全风险，需要及时对临床试验安全性研究相关内容进行修改或完善。发生制剂处方变更时，需要选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比，酌情开展稳定性研究，必要时还需结合临床试验方案开展相应的配伍稳定性研究（如适用）。

在药学对比研究结果显示制剂质量存在显著差异，或仅通过药学比较研究无法评估变更对制剂质量的潜在影响时，需结合当前临床阶段以及临床试验方案考虑制剂体内桥接研究和（或）非临床安全性研究。发生制剂生产工艺变更时，如生产工艺变更引起制剂杂质行为的变化，需分析原因，评估已有分析方法的适用性，评估并更新杂质的安全性依据，酌情开展稳定性研究，必要时还需结合临床试验方案开展相应的配伍稳定性研究。

本文参考资料：

1.《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》2021

2.《药品注册申请审评期间变更工作程序》2022

3.《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》2022

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