【医药.invest】艾伯维入局，糖皮质激素遇对手？创新靶向小分子进军SLE市场

毫无疑问，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在肿瘤治疗领域取得空前成功，整体市场规模已经突破100亿美元大关，成为支撑百济神州、诺诚健华等创新药企估值的关键。

不止肿瘤相关的恶性B细胞，BTK对于各类免疫细胞的发育和功能同样很重要。鉴于此，药企们试图将BTK抑制剂的成功Copy到自身免疫疾病领域，赛诺菲、罗氏、渤健等海外巨头，诺诚健华和杏联药业等本土企业先后入局。

理想很丰满，然而失败却接踵而至。赛诺菲选择终止开发Atuzabrutinib（SAR442085）在内的多款BTK抑制剂，其中包括以36.8亿美元溢价收购Principia Biopharma获得的Rilzabrutinib和Tolebrutinib（SAR442168）。无独有偶，默克的Evobrutinib虽然在临床研究中展现出不错的疗效，但是也曾经因为【药物性肝损伤病例】被FDA叫停过。

近日，艾伯维开发的BTK抑制剂在中至重度活动性SLE（系统性红斑狼疮）成人患者中，同样并未展现出治疗潜力。

由此引出了一个的悬念：针对红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病，BTK抑制剂等小分子靶向药物究竟能不能产生疗效，与标准治疗方案抢夺市场呢？

GC用药周期再缩短

作为一种经典的系统性自身免疫疾病，系统性红斑狼疮（SLE）以血液中存在大量自身抗体（病理性免疫应答）和多器官/系统受累为主要特征。

全球范围内，系统性红斑狼疮（SLE）患病率（0~241/10万）具有明显地域差异，中国大陆地区约为30~70/10万，患者人数超过百万。时至今日，SLE被认为是一种慢性、可控性疾病。我国SLE患者中，主要的前期死亡原因包括：感染（免疫抑制剂引起）、神经精神狼疮（神经系统损伤）、狼疮肾炎（肾脏损伤），而后期肿瘤、心脑血管病等并发症亦逐渐浮出水面。

多变的临床症状、复杂的血清学指标（抗双链DNA抗体etc）使得SLE的早期诊断较难实现（尤其是基层医疗机构），一部分患者错失了快速达标的治疗机会和窗口。

*达标治疗（Treat to target, T2T）并非新名词，这个治疗理念已广泛应用于SLE等慢性疾病的管理中。 “达标”指在一定的时间内达到预先设定的治疗目标。

与许多全身性的自身免疫性疾病一样，先天性和适应性免疫系统均在系统性红斑狼疮（SLE）的发病机理中扮演着重要角色。

SLE的发病机制并未完全明确。SLE患者具体经历了些什么呢？首先，SLE患者的中性粒细胞（先天性免疫细胞的一种）功能↓ → 机体清除凋亡细胞的能力↓ →自身抗原（被人体视为异物）暴露机会↑ → 各类免疫细胞作出反应，产生多种自身抗体 → 游离抗原+相应抗体=免疫复合物（IC） → 沉积在体内的IC被补体系统发现 →“杀敌一千自损八百”的攻击方式—炎症反应，造成全身各器官损伤。

系统性红斑狼疮（SLE）的发病过程涉及多条关键信号通路（JAK-STAT通路、Ⅰ型干扰素[主要为干扰素-α/β（IFN-α/β）]通路等），针对系统性红斑狼疮（SLE）的治愈性疗法（对因）尚未开发成功。目前临床上首选（First-line treatment）治疗手段包括：糖皮质激素（GC,氢化可的松等）、羟氯喹（HCQ）和免疫抑制剂（霉酚酸酯等）。

药物治疗必须符合患者的真实临床需求，系统性红斑狼疮（SLE）治疗究竟要达到怎样的治疗目标呢？现有证据表明，SLE的异质性远超类风湿关节炎（RA），应该具备多角度、不同层次的目标。

【达标治疗（T2T）】贯穿于系统性红斑狼疮（SLE）的诊疗过程。短期内，SLE的首要治疗目标是获得系统症状和器官损害的缓解。如若无法实现临床缓解，则尽可能达到SACQ（血清学指标持续阳性而临床静止）等目标。

2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）内容

SACQ属于系统性红斑狼疮（SLE）的一种临床状态，其特征是高水平的血清学标志物（dsDNA阳性etc），但是没有临床症状。目前，SLE患者达到SACQ后的治疗策略仍未达成共识。此前，对于是否停用糖皮质激素的问题存在争议。

而来自北京协和医院的研究团队在2023年EULAR年会呈现的最新内容显示：SLE患者达到SACQ后，可以考虑在严格监测下停用低剂量糖皮质激素，以防止肾脏损伤的发生。

虽然糖皮质激素等经典药物在治疗自免疾病方面展现较大的临床价值（抗炎和免疫抑制），但是其作用机制所涉及的组织器官/免疫细胞类型十分广泛，过度抑制了机体的防御反应，维持治疗阶段的临床获益较低。

巨头接连受挫，艾伯维会是下一个吗？

聚焦「长期预后」

中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）提供的数据显示，我国的诊治规范化程度有待提高，我国84.13%的SLE患者（vs 国际42.6%）正在使用激素治疗，并且患者用于维持治疗的激素剂量通常偏大。

我国初治SLE患者在真实世界中的达标情况并不乐观，仅18.8%的患者接受初治治疗的第1年达到LLDAS（达标治疗，逊于临床缓解），5.5%的患者达到临床缓解。全生命周周期的慢性病管理强调患者生存质量的提高，虽然这仅是一项基于218名就诊患者的随访队列研究（北京大学第一医院，相对顶尖的医疗资源），也侧面反映出复发/难治性SLE患者亟需各类创新药物/疗法。

BTK抑制剂“押注”自免

化疗等传统用药方案对于套细胞淋巴瘤（MCL）具有较高的初始缓解率，但是多数患者对化疗等方案会产生耐药，之后几乎面临无药可用，而伊布替尼的出现打破这一困境。

布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在肿瘤治疗领域的一鸣惊人，很难不让一众医药巨头侧目，包括赛诺菲。意识到拳头产品专利到期会带来的影响，赛诺菲选择未雨绸缪，重金布局BTK领域。

不过赛诺菲却在BTK赛道上转换方向，将目光聚焦到自身免疫性疾病，比如多发性硬化症（MS）和天疱疮等，野心都写在了官网上“We're on track to lead in immunoscience”。

医药巨头的执行力毋庸置疑，赛诺菲通过与Principia Biopharma达成战略合作，拿下两款在研BTK抑制剂：Rilzabrutinib（原名PRN1008）和SAR442168（PRN2246）。

两款BTK抑制剂的设计思路不同。PRN1008侧重于优化选择性和疗效持久性（与BTK形成可逆的共价键）；而PRN2246针对影响中枢神经系统的多发性硬化症（MS），因此拥有较强的穿透血脑屏障的能力。

当B细胞发生癌变时，BTK异常活跃，刺激B 细胞恶性肿瘤生长，因此BTK抑制剂能够起到较好的治疗作用。然而，B细胞不仅仅有癌变这一种极端情况，它也有可能会“功能失调”。

BTK作为BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，对于部分免疫细胞的发育和功能同样非常重要；而B细胞、巨噬细胞等也参与自身免疫性疾病的病理过程。

因此，BTK抑制剂也有潜力成为自免疾病的新治疗靶点。

自身免疫性疾病难以治愈，普遍存在用药周期长的特点，若BTK抑制剂成功开拓相关适应症，无疑会成为像特立氟胺那样的“印钞机”。

鉴于PRN1008、PRN2246的II期优异数据，赛诺菲选择高溢价收购Principia Biopharma。然而，赛诺菲手握的BTK抑制剂陆续遭遇“自免滑铁卢”，Rilzabrutinib的疗效在III期阶段无法重现；今年，Tolebrutinib针对重症肌无力（MG）的临床研究也已经停止。

宁可做错，不能错过？

其实在赛诺菲之前，包括阿斯利康、礼来和罗氏在内的一众MNC研发的BTK抑制剂（BTKi），已经在自身免疫性疾病领域遭遇打击。

尽管BTKi疗效尚不明确，但是多发性硬化症（MS）牌桌上的老玩家们似乎都不愿意草草离场。赛诺菲（Tolebrutinib）和默克（Evobrutinib）执着地继续推进III期临床；罗氏（Fenebrutinib）早早登记启动III期临床；渤健也选择将自研BTKi迅速推向II期临床。

但是，几家布局系统性红斑狼疮（SLE）这一适应症的药企却迟迟未见继续推进，难道BTK抑制剂之于SLE，就是一局死棋了？

EULAR年会期间，艾伯维带来的一项评估【ABBV-599（BTK抑制剂Elsubrutinib +乌帕替尼）针对中至重度活动性SLE成人患者的疗效和安全性】的II期、多中心研究，似乎再一次印证这一事实。

这项研究将患者随机分为五组（1:1:1:1:1，每日一次给药）：高剂量ABBV-599（BTK抑制剂60 mg+乌帕替尼30 mg）、低剂量ABBV-599（BTK抑制剂60 mg+乌帕替尼15mg）、BTK抑制剂60 mg、乌帕替尼30 mg、安慰剂。

主要终点：24周时，达到SLE应答指数4（SRI-4）且类固醇剂量≤10 mg泼尼松当量（每天一次）的患者比例。

结构显示，在第24周时，在接受标准治疗方案的中度至重度活动期系统性红斑狼疮（SLE）患者中，单独或者联合给予乌帕替尼（ABBV-599高剂量组、单独给药组）达到系SLE缓解指数（SRI-4）这一主要终点。

但是由于添加Elsubrutinib，相对于乌帕替尼单药疗法没有额外的疗效贡献，ABBV-599并不会进入III期。

尽管详细数据还未公布，但是这项II期研究已经披露出一些信息。首先，标准治疗方案的“基石地位”仍旧无法撼动，无论是之前已经获批的贝利尤单抗，亦或是靶向胞内信号的小分子药物，暂时的角色定位在于减毒（降低糖皮质激素的使用剂量）。

其次，一个药物的失利可能是药物自身的结构设计问题，而入局者的接连失利，一定程度上，也印证了BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域的“无效论”。

BTK抑制剂之所以在肿瘤领域能够取得如此大成就的原因在于，其抑制B细胞的不断增殖（针对新生B细胞），便有机会阻止疾病进展，患者可以活下去，在一段时间内的临床获益明显（生存期）。

然而，在自身免疫系统疾病的进展过程中，尽管B细胞并非旁观者，而是积极参与者（贝利尤单抗等商业化产品在一定程度上佐证了这一点），但是【BTK抑制剂对于免疫细胞的作用】似乎无法扮演较为关键的角色。

这可能源于两个方面，其一，针对B细胞成熟过程中的【自我耐受机制】，有三个方向的治疗策略，而BTK抑制剂仅仅针对胞内信号的传导（内部调控）。

其次，研究表明，BTK并不表达于浆细胞（成熟B细胞分化而来），而目前认为降低患者体内分泌自身抗体的浆细胞（效应B细胞）和记忆B细胞却是治疗SLE（系统性红斑狼疮）的关键，BTK抑制剂对这部分现有病变免疫细胞并没有靶向攻击力。

这项研究的价值不止针对BTK抑制剂。

参与SLE发病过程的先天性免疫细胞包括：树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）和巨噬细胞等。近期研究中，浆细胞样树突状细胞（pDCs，DCs的一个类型）在SLE发病过程中的作用凸显。

在SLE患者受累的肾脏和皮肤中存在大量pDCs聚集，pDCs产生大量I型IFN（尤其是 IFN-α），与相应受体结合后，能够激活JAK-STAT信号通路，最终正反馈刺激pDCs和T细胞的激活。

除了BTK抑制剂，这项临床研究对于【SLE相关的非重叠信号通路：选择性JAK1抑制剂 & BTK抑制剂】也进行了讨论，BTK抑制剂并未显示获益，而乌帕替尼的潜力初显，JAK抑制剂在SLE动物模型中的有效性得到证实，JAK-STAT信号通路值得持续关注。

参考文献：

1. Eric Morand, et al., Deucravacitinib, aTyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Systemic Lupus Erythematosus: A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023 Feb;75(2):242-252. doi: 10.1002/art.42391.

2. Lazar S, Kahlenberg JM. Systemic Lupus Erythematosus: New Diagnostic and Therapeutic Approaches. Annu Rev Med. 2023 Jan 27;74:339-352.

3. Accapezzato D, et al. Advances in the Pathogenesis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6578. doi: 10.3390/ijms24076578.

4. Jyoti Bakshi, et al. Unmet Needs in the Pathogenesis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus[J]. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Dec;55(3):352-367.

5. Thomas Dörner, et al. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus[J]. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358

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