正面刚！多款免疫药物围攻K药 开启头对头较量

近日，clinicaltrials.gov网站登记了一项PD-1/VEGF双抗Ivonescimab（依沃西单抗，AK112）联合化疗头对头Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究（HARMONi-3）。

试验的主要终点是总生存期，关键次要终点是无进展生存期。此前，康方生物已于2022年11月9日在中国启动AK112头对头K药一线治疗NSCLC的III期研究（CTR20222137）。

“头对头”研究是指非安慰剂对照研究，也就是两种或多种方案在同一研究内同时进行的平行对照试验，方案间具有完全可比性，而非与其他研究或历史对照相比较，因而属于高级别的研究证据。除了AK112，目前已有多款免疫药物向K药发起挑战。

1.头对头比较，信迪利单抗与K药实力相当

CTONG1901研究是全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂（信迪利单抗VS帕博利珠单抗）之间的疗效及安全性的研究。该研究是一项开放标签、随机、II期临床试验，主要研究终点是客观缓解率（ORR）。纳入的是无EGFR、ALK野生型的不适合局部治疗的局部晚期或复发转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

此研究是分两个阶段，第一阶段共纳入20例患者。第一阶段当信迪利单抗组4例及以上患者达到部分缓解（PR）时，研究进入第二阶段，第二阶段中当信迪利单抗组（A和C组）达到15例PR时，研究达到主要终点。

两个阶段共纳入了68例患者，根据PD-L1的表达状态分成的是4组：PD-L1 TPS≥50%的患者随机分配至信迪利单抗单药组（A组，N=13）和K药单药组（B组，N=14）；PD-L1 TPS＜50%的患者随机分配至信迪利单抗联合化疗组（C组，N=20）和K药联合化疗组（D组，N=21）。

第一阶段，信迪利单抗组和帕博利珠单抗单抗组ORR分别为57.1%和33.3%。

由于信迪利单抗组达到了预设的PR目标，研究顺利进入到第二阶段。

第二阶段共入组48例NSCLC患者，截至 2021 年 12 月 31 日，中位随访时间为 5.6 个月。

信迪利单抗组和帕博利珠单抗组确认的ORR分别为45.5%（15/33）和28.6%（10/35）（A组 vs B组30.8% vs 28.6%；C组 vs D组：55.0% vs 28.6%）。

信迪利单抗和K药组主要终点 ORR 分别为 52.9% 和 32.4%，mPFS 分别为 8.0 个月和 7.5 个月，mOS 分别为未达到和 17.5 个月。亚组分析显示，不论是单药还是联合化疗，信迪利单抗与K药具有相似的肿瘤应答、生存获益和安全性。

2. Dostarlimab+化疗头对头K药+化疗一线治疗非鳞NSCLC

2022年10月5日，GSK宣布其PD-1单抗dostarlimab联合化疗头对头比较K药联合化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC的II期PERLA试验取得阳性结果，达到ORR主要终点。

PERLA是一项全球、随机、双盲、非劣效的II期试验，共纳入243例患者（无已知EGFR、ALK等可靶向治疗的突变，已知PD-L1水平，ECOG PS：0-1），是全球最大的头对头PD-1抑制剂试验，旨在评估dostarlimab联合化疗对比K药联合化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点是盲法独立审查委员会根据RECISTv1.1评估的ORR。次要终点包括PFS和安全性，探索性终点为缓解持续时间（DOR）。

结果显示：dostarlimab+化疗组和K药+化疗组的ORR为46%和37%，有3个CR（2%）和42个PR（34%）。

中位PFS分别为8.8个月（95%CI：6.7-10.4）和6.7个月（95%CI：4.9-7.1）（HR=0.70，95%CI：0.50-0.98）。安全性方面，两组的治疗相关不良反应（TRAEs）结果相似。

总体来说，PERLA研究具有全球代表性，包括了欧洲、拉丁美洲和东亚的患者。研究达到了主要终点ORR，两组间ORR和PFS相似，安全性方面两组相似。研究结果支持进一步的研究。

此外，根据 Insight 不完全统计，目前至少有 10 款新药正在开展与 K 药的头对头临床试验，适应症集中一线非小细胞肺癌（NSCLC）。

PD1单抗

NCT04750083是一项II/III期临床研究，II期采用单臂试验以评估普特利单抗（HX008）联合化疗在一线晚期或转移性非鳞NSCLC的临床疗效和安全性，如果研究者评估的ORR达到预设终点，就进入III期临床试验与K药进行头对头的比较。

2022年7月，NMPA批准了普特利单抗注射液的上市申请，适用于既往接受一线及以上系统治疗失败的微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。同年9月获批既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤适应症。普特利单抗成为国内第10款 PD-1 单抗。目前，已在不同瘤种的多项临床研究评估普特利单抗的安全性及疗效，包括MSI-H/dMMR实体瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及肝癌等。

PD-(L)1+小分子化药

1. TQB2450+安罗替尼

NCT04964479是一项随机双盲、平行对照的III期临床研究，在局部晚期或转移性一线NSCLC患者中评估TQB2450+安罗替尼 vs K药+安罗替尼安慰剂 的临床疗效和安全性，主要终点是独立影像学评估的PFS。

TQB2450是PD-L1单抗，在一项Ib期临床研究（NCT03910127）中评估了TQB2450单药或联合安罗替尼治疗晚期二线及以上、EGFR/ALK野生型、NSCLC患者的安全性和初步疗效。2023 AACR以壁报形式公布了研究数据：共招募101例受试者，按照1︰1︰1随机分配至TQB2450联合安罗替尼12mg组（A组，n=34）和10mg组（B组，n=34），TQB2450联合安慰剂组（C组，n=33），截至2022年9月19日，中位随访时间为26.3个月。

相比TQB2450单药，TQB2450联合安罗替尼二线治疗晚期NSCLC，中位PFS显著延长。针对PD-L1≥1%的人群，TQB2450联合安罗替尼12mg组相比TQB2450单药组中位PFS延长达15.8个月，中位OS延长达16.5个月。

2.卡瑞利珠单抗+法米替尼

NCT05042375是一项开放标签、随机对照的III期临床研究，在一线、PD-L1阳性（TPS≥1%）的复发或转移性NSCLC患者中评估卡瑞利珠单抗联合法米替尼 对比K药的疗效和安全性，是当前国内 K 药头对头临床研究中入组规模最大者，该研究拟在全球范围内招募 706 例患者，中国计划入组 500 例。

2023年ELCC大会上一项评估PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物法米替尼一线治疗PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心、开放标签的Ⅱ期篮子研究以Poster形式亮相。

在本项研究中，纳入了41例既往未经系统治疗的晚期NSCLC患者（PD-L1 TPS≥1%），该联合疗法用于晚期NSCLC患者一线治疗的中位PFS长达16.6个月，1年PFS率达58.9%。中位OS尚未达到，1年OS率达76.8％，客观缓解率（ORR）达53.7%，且安全性可耐受。

PD-L1×TGFβ

1.M7824

2020年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止， NTR@PID Lung 037三期临床中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药。这个试验招募PD-L1高表达、无EGFR变异的四期NSCLC患者，预计招募584人，一级终点为PFS和OS。

默克选择与K药进行头对头比较可能一方面是对非对照实验结果的过度解读，要知道，在肺癌的治疗中，ORR有时候并不能完全转化为PFS/OS。此外，面对免疫药物几近饱和的市场，进场晚想要翻盘就必须冒险一搏。当然一线NSCLC失败不等于这个产品就不能上市了，在TGFb更关键、标准疗法不是K药的肿瘤治疗中还可能有一席之地，比如NSCLC二线或后线，比如胆管癌等。一个临床研究失败并不能全盘否定一个药或一类药，二代PD1的药理和作用都是有目共睹的。

2.替雷利珠单抗+BGB-A1217

AdvanTIG-302（NCT04746924）是一项随机双盲III期临床研究，在未经系统性治疗的、PD-L1 TC≥50%（高表达）的局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者中评估替雷利珠单抗+BGB-A1217（A组） vs 安慰剂+pembrolizumab（B组）  vs 安慰剂+替雷利珠单抗（C组）的疗效和安全性，主要终点是在意向治疗人群中A组和B组的OS和研究者评估的PFS。

RATIONALE-304和RATIONALE-307研究分别是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究 。在2022年ESMO IO大会上，该两项研究均公布了更新的mOS结果。

RATIONALE-304研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类vs培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。截至2020年10月26日，中位随访16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS达9.8个月，相较化疗组疾病进展风险显著降低37%。替雷利珠单抗联合化疗组中位OS达到21.6个月，对照组为20.1个月。

RATIONALE-307研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性。截至2020年9月30日，中位随访18.7个月，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂组的中位PFS为7.7个月，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组为9.6个月。替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月）。

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