【老年健康】 《高龄老人合理用药指南》解读之二

[摘要]随着日本人口老龄化的进展，伴随年龄增长引起的生理变化以及治疗多种并存疾病所需的多种药物治疗等现象发生，也导致了药物有害事像(drug hazards)频繁发生，老龄老人安全用药问题越来越严重。因此，日本厚生劳动省于2017年4月设立了"高龄老人药物合理使用研究会"开展了广泛调查和深入研究。研究会设置了"高龄老人药物合理使用指南制定工作组"，在工作组多次讨论基础上达成共识制定了指南草案并经研究会审议通过。2018年4月由日本厚生劳动省公布了《高龄老人合理用药指南》。

4 注意多剂服用有害事像和诊断以及处方再审核的契机

    在老年人群中，药物有害事像经常以(表-2)中列出的症状（称为"老年综合症"）的形式表现出来，这些症状需要医疗、照护和护理，因此需要注意不要忽视它们。如果存在与药物相关的症状和体征，包括老年综合症，在考虑处方时应进行检查，并首先考虑停药或减量。如果这很困难，可以考虑转换到更安全的药物。特别是当患者的生活发生变化或出现新症状时，首先应怀疑药物是否是原因。及早发现有害事件的关键是接收相关职业的信息提供也是有用的。(表-2)列出了单一药物引起的老年综合症。由多药物联合使用引起的有害事像，请参考(表-1)中各药物类别的说明。

表-2药物性老年综合症主要原致因药物

（引用自整理老年多药联用的"智慧"和"窍门"（秋下雅弘）进行修改）

5 多剤服用的对策和老年人药物治疗的注意事项

5.1 根据药物特性确定起始剂量和给药剂量的调整方法

     由于老年人体内药物的最高血浓度增加和消失延迟的情况较常见，因此在药物治疗中需要减少剂量或延长给药间隔。因此，原则上应从小剂量（例如，1/2至1/3剂量）开始，逐渐增加剂量，同时监测疗效和不良事件。特别是对于所谓的高风险药物（如糖尿病治疗药物、洋地黄制剂、抗癫痫药等），需要更加谨慎地确定剂量。主要通过肾排泄的药物列于(表-3)，但需要考虑到患者的肾功能，并根据附表的内容评估给药量和联用药物的适宜性。

表-3 典型性肾排泄型药物

5.2 药物相互作用及其应对措施

 与药物代谢有关的大部分药物相互作用与细胞色素P450（CYP）有关。(表-4)总结了代表性的CYP家族基质、抑制剂和诱导剂。基质的血浓度可能受到抑制剂和诱导剂相互作用的影响，因此需要注意抑制剂和诱导剂对基质作用的增减。

表-4涉及CYP的基质、抑制剂、诱导剂的代表例

(尤其需要注意在老年人中使用的药物)

    注1 苯二氮平类药物和钙拮抗剂中大多数药物主要通过CYP3A代谢。在本列表中，示例了已知CYP3A贡献较高的药物。

    注2 在消化道吸收中，CYP3A和P-糖蛋白的贡献通常不明确，还需要注意两者都参与的情况。此外，关于CYP3A的抑制剂，通常也会抑制P-糖蛋白。

  1) 基质（受到相互作用的药物）是经过该CYP分子种代谢的药物。基质药物可能与同一代谢酶栏中的抑制剂（提高血浆浓度的药物等）和诱导剂（降低血浆浓度的药物等）发生相互作用。一般情况下，与提高血浆浓度的抑制剂联合使用会增强基质的效果，可能导致药物的不良反应，而与降低血浆浓度的诱导剂联合使用可能使作用效果减弱。需要注意的是，在大多数情况下，基质之间的联合使用不会相互影响。

  2)上述药物主要列举了基于AUC或血浆浓度变动为两倍以上或一半以下的相互作用报告。这些药物特别考虑了在老年人中的使用，被认为是重要的。该列表并不包括所有可能发生相互作用的药物，包括抗HIV药物、抗HCV药物和抗癌药物等。某些组合可能导致血浆浓度增加5倍以上，甚至在某些情况下可能增加10倍以上。

  3)本表并未涵盖所有情况。实际上，是否需要注意相互作用取决于药物说明书的说明和相互作用报告的有无，需要根据每个具体组合进行判断。

5.3 高龄者常用药物使用和联用的基本注意事项

 1) 确认同种同效药物的重复处方

   为了避免可能导致严重健康损害的药物不良事件，需要在各医疗机构和药房确认是否存在同种同效药物的重复处方问题。

2) 避免和管理药物相互作用

    如果处方中存在可能引起药物相互作用的药物组合，需要考虑准备药物的原因、患者背景、相互作用可能产生的严重程度以及备选药物等信息，进行疗效和不良作用的监测、停用、减量和更换为备选药物等措施，以优化处方的适应性为重要。

3) 药物使用和联用的基本注意事项

    根据每种药物的特点，结合考虑高龄者的特点进行药物选择、剂量调整、使用方法等注意事项，同时还需注意与其他药物之间的相互作用。具体的注意事项请参考附表。

  A.催眠镇静药 抗焦虑药   B. 抗抑郁药(含有硫必利)  

  C.BPSD 治疗药物           D. 高血压治疗药物

  E.糖尿病治疗药物           F. 脂质异常症治疗药物

  G.抗凝血药                    H. 消化性溃疡治疗药物

5.4 其他横跨疾病使用的药物和联用的基本注意事项

1) 其他横跨疾病使用的药物

    以下药物应在适当的时机评估其对各症状的有效性，避免盲目使用，尽量减少使用。对于某些症状，还应考虑非药物治疗的适用性。具体的注意事项请参考附表。

     I. 消炎镇痛药 J. 抗微生物药(抗菌药・抗病毒药)

    K. 缓下药　　 L. 抗胆碱药

2) 一般用医药品等（包括中药制剂）和所谓的保健食品（包括补充剂）

   医生处方外患者自行使用的一般用医药品等和所谓的保健食品

    与一般用医药品等和健康食品的联用有关的药物不良事件，如果没有就诊医疗机构，很难进行诊断。因此，需要引导患者、家人、护理人员等自我意识，了解这些药物的使用情况（使用频率和剂量），这对于确保安全性是重要的。

   一般用医药品等和所谓的保健食品相关的不良事件

      保健食品可能会对治疗效果产生重大影响。即使是一般用医药品等，日本全国也有每年报告约250件左右的药物不良事件。一般用医药品等的不适当使用，如使用者错误使用或与处方药重复使用等，可能导致严重的药物不良事件。

    例如，富含维生素K的保健食品与华法林、含钙制剂和治疗骨质疏松症的药物、麦角酸抗癫痫药物和洋地黄毒苷等多种药物会产生相互影响。此外，一般用医药品等通常包含多种成分，如复合感冒药，虽然很少使用医疗用药品如贝拉多纳总生物碱等具有强烈的抗胆碱作用的药物，但一些药品可能含有这些成分，因此需要注意。

3) 需要注意的其他药物

      请参考(表-1)作为“需要特别谨慎使用的药物清单”。

5.5 重新审核处方的时机考虑

    虽然期望在急性期和慢性期的病情观察下利用一切机会进行处方的重新审核，但疗养环境转换也是重新审核处方的好机会（图-6）。

图-6 疗养环境转换时的处方变化概念

1) 急性期

    对于稳定的症状而服用药物，需考虑根据优先级进行重新审核，以预防由于相互作用等导致的药物不良事件。此外，如果怀疑药物不良事件是急性期病情的原因，应尽量停用药物并观察病情。

2) 疗养环境转换时

   在急性期病情稳定阶段，包括减量、停用在急性期增加的药物以及重新开始在急性期停用的药物等，需全面考虑重新审核药物使用。尤其在出院、转院、入住护理设施、引入家庭医疗等疗养环境转移时，需要重新审核处方以考虑移至新环境后的持续管理（图-6）。

3) 慢性期

    对于慢性期，应考虑到长期的安全性和服药依从性维持，以及预防服药错误、提高患者、家人和护理人员的生活质量等方面，尽量使用更简单的处方。不要漫不经心地继续处方要始终进行审核。对于门诊患者也是如此。

6，服药支持

6.1 了解服药管理能力

  随着老年人所需处方药数量的增加，处方复杂化以及服药管理能力下降等问题，导致服药依从性降低。为此，需要在理解导致服药依从性下降的因素（见表-5）的基础上，正确了解服药管理能力，并提供支持，确保正确服药。

1) 确认导致服药依从性下降的因素（认知功能、听力障碍、视力下降等）

    由于很难从与患者本人的对话中察觉认知功能下降，因此最好通过家人、药剂师、护士、护理员等了解患者的生活状况、剩余药物和服药情况。此外，还需要确认(表-5)中列出的各种因素是否影响到适当的服药。

2) 评估生活情况

   评估患者的生活情况，并将其与服药依从性评估联系起来也是重要的。服用药物数量的增加和处方复杂化可能导致理解和意愿降低，并且(表-5)中列出的因素中包含的症状也可能导致服药依从性降低。

表-5 服药依从性下降的因素

6.2 处方改进和服药支持

1) 服药依从性和剂型等的改进

   关于如何改进处方以便于服药依从性和提供服药支持服务，见(表-6)。由于每个患者对于易于服用的剂型或使用便利的剂型偏好可能不同，因此需要确认患者是否能够正确使用剂型。需要注意的是，采用单包装并不一定能提高服药依从性。

2) 患者的认知功能和支持

   对于由于认知功能下降导致忘记服药的情况，家人、护士、护理员等可能需要进行每日逐日分发等协助。当不得不进行自我管理时，需要以支持的态度对待，并设计适合其残存能力的方法。

表-6 处方改进和服药支持服务的主要例子

  杨金宇  初稿(健康界): 2023.6.20

参考资料：

[1]《高齢者の医薬品適正使用の指針》   2018 年5 月 厚生労働省

[2] 《高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015》 日本老年医学会

[3] chatGPT 4.0