韩涛教授：我国重肝及人工肝研究的热点和难点

重症肝病主要包括各种原因导致的肝衰竭、失代偿期肝硬化等，其中肝衰竭病死率高，病情进展快，临床表现复杂，可出现多脏器功能衰竭及多种并发症。人工肝即人工肝血液净化技术，是重症肝病患者的主要治疗手段之一。利用人工肝血液净化技术暂时替代肝脏功能，有助于肝细胞再生和肝功能恢复。在第12届全国疑难及重症肝病大会上，南开大学人民医院韩涛教授分享了我国重肝及人工肝研究的热点和难点。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、东西方慢加急性肝衰竭（ACLF）诊断标准的争议与共识：共性与异质性

1．ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，近些年来随着东西方学术交流的加强，共识逐渐增多，但仍有不少争议[1]。2022年美国胃肠病学会发布《慢加急性肝衰竭临床指南》[2]，综合APASL、EASL-CLIF、NACSELD，提出具有包容性的定义。ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。

我们国家的学者在ACLF诊断及预后评估的完善方面做出了突出贡献，不仅制定和更新了我国肝衰竭诊治指南，而且参与了APASL ACLF专家共识的制定及更新，加强与国际学术交流，增进相互了解和共识，促进国际学术研究合作。李君教授团队利用全国多中心数据建立了HBV-ACLF COSSH-ACLF标准，近期并进行了简化更新，丰富与完善了EASL-CLIF标准中HBV-ACLF的诊断数据。

2. ACLF的预警，尤其是哪些肝硬化急性失代偿期（AD）患者会发展为ACLF一直是临床研究的热点问题。我国不少研究团队也做了大量工作。譬如近年来李海教授团队[3]利用我国多中心数据发现导致HBV肝硬化急性失代偿患者发展为HBV-ACLF的独立危险因素，分别是诱因（HBV再激活合并急性肝损伤，高HBV-DNA载量合并急性肝损，HBV合并HAV或HEV感染、细菌感染）、全身炎症反应以及肝脏损伤严重度（TBil和INR），并据此建立了模型预测ACLF的发生。该模型有助于肝病专科医生在患者入院时快速区分出ACLF低危人群和高危人群。

3. 细菌感染与侵袭性真菌感染是导致重症肝病死亡的重要因素，我国学者基于临床实践需求、结合循证医学证据制定了《终末期肝病合并感染防治专家共识（2021年更新版）》及《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识（2022年）》。这两部共识不仅有助于重症肝病合并感染患者的规范管理，而且也提出了未来努力的方向是早诊早治、精准诊治和开发疗效及安全性更好的药物。

二、肝移植治疗时机的选择

“三早一体系”的全程管理模式是目前肝衰竭治疗的基本策略。“三早”即早期预警、早期诊断、早期治疗；“一体系”即预警-内科-人工肝/脏器支持ICU-肝移植一体化的救治体系。

2018年我国《肝衰竭诊治指南》提出对于急性/亚急性肝衰竭、慢性肝功能衰竭患者，MELD评分在15-40分是肝移植的最佳适应证。2019年《肝硬化诊治指南》对MELD评分进行进一步分层，提出MELD 12分及以上纳入肝移植等待名单，18-25分需要肝移植，25-30分需要急诊肝移植，＞30分需要紧急行肝移植。

2018年，我国修订了《中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策》，提出符合超紧急状态的肝移植等待者（如不移植预期寿命小于7天，譬如一些暴发性肝衰竭患者）可以优先分配。非超紧急状态肝移植等待者可依MELD评分排序。2020年中国医师协会器官移植分会《成人慢加急性肝衰竭肝移植围手术期管理专家共识》指出诊断ACLF后3-7天CLIF-C ACLF 2-3级患者需要优先进行肝移植治疗。

AARC评分中，ACLF I-II级治疗1周内评分无下降患者和AARC ACLF III级患者应优先行肝移植治疗。同时也提出肝移植手术禁忌证：（1）不可逆性脑功能损伤、弥漫性脑水肿导致昏迷、脑干受累；（2）未控制的严重肺部感染，平均肺动脉压力(mPAP)>50mmHg；（3）ACLF-3级需要用大剂量升压药物但仍无法维持正常血压。

2021年，李君教授团队在COSSH1.0的基础上创建COSSH 2.0预后评分系统[4]：1.649 ×In INR+0.457×HE score+0.425×In(neutrophil)+0.396×In(TBil)+0.576×In(urea)+0.033×age。该评分系统也对肝移植时机有较好的判断作用，评分在7-10分的患者肝移植获益更大。

陈煜教授团队利用多中心数据建立了ACLF新分型（图1），将临床常见的实验室指标与临床转归及肝移植紧密结合。

图1. ACLF新分型及临床转归

我们团队[5]也基于基线数据与临床指标的动态变化趋势，构建了动态预测模型来评估ACLF患者的短期预后。ACLF动态预后模型=0.033×Age (years) + 0.326×WGO(type)+0.082xTBil (mg/dL)+0.913×Cr (mg/dL) + 0.817×SDTs - 0.04×PTA(%)-0.672×基础肝病病因(酒精性赋值为1，其他原因赋值为0)。

为了便于临床使用，我们进一步扩大病例数，做了简化版的评分系统[6]，主要包括年龄、WGO分型、WBC、Tbil、肌酐、INR、肝性脑病（图2）。利用这一模型可以将患者有效分层，为制定肝移植等临床决策提供临床依据。

图2. ACLF的动态评估模型

三、非生物型人工肝与细胞治疗

2022年，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定了《人工肝血液净化技术临床应用专家共识》，推动了人工肝的规范、个体化与优化应用。在细胞治疗方面，我国许多学者在此领域做出相关工作。2022年，韩英教授牵头制定了《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识》。鄢和新教授团队研发了Ucyte@同种异体肝细胞注射液，可以诱导肝星状细胞凋亡，重塑肝再生微环境，并参与仁济医院开展的治疗肝硬化的临床研究，完成低、中、高剂量9例患者入组，安全性良好，治疗效果明显。

四、肝衰竭的发病机制新探索

肝衰竭的发病机制主要涉及肝细胞大量死亡与再生能力不足、全身炎症反应、免疫、代谢、凝血、脏器功能障碍等多个方面。对于不同病因、不同类型的ACLF之间的差异近年来也有不少新探索。此外，还发现了肠道及其微生态在ACLF发生发展中的作用。

肝脏再生过程十分复杂，涉及肝再生启动、持续与终止等多个环节。其中对肝再生的细胞来源、细胞的可塑性、肝再生过程中血管与胆管重建等系列热点问题有了许多新的认识。我国学者还对不同肝损伤模型，肝脏损伤与修复、再生机制进行了探讨。

为了改善ACLF患者的预后，胡瑾华教授团队进行了一项随机对照试验[7]，发现粒细胞集落刺激因子可以改善ACLF的生存率（图3），目前正在进行多中心研究。

图3. 粒细胞集落刺激因子可以改善ACLF的生存率

五、组织工程、类器官、生物型人工肝

在新型组织工程肝脏、类器官和生物型人工肝领域，我国学者也做出许多令人鼓舞的研究。YangH等[8]构建了三维生物打印的肝脏类器官 (3DP-HOS)，将其移植到Fah、Rag2基因敲除肝损伤小鼠，存活率显著提高。LiR等[9]将纤维蛋白原和纤维连接蛋白联合应用于肝类器官的培养，可有效提升肝脏功能。段钟平教授团队[10]构建的新型组织工程肝模型在药物筛选及机制探讨等多方面进行了诸多研究。

在生物型人工肝方面，我国不少学者在种子细胞、反应器、设备研发等领域做了大量工作，在前期的大动物实验以及初步的临床试验中显示出良好的前景。近期惠利健和蔡秀军教授团队也做了一项非常好的研究[11]，设计了一种临床级生物人工肝设备。研究团队前期通过过表达肝脏转录因子（FOXA3，HNF1A和HNF4A）将人成纤维细胞转分化为可增殖的功能肝细胞（hiHep），进而实现hiHep的大规模扩增，构建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL），并首次开展了7例大肝切患者的临床治疗，发现患者对hiHep生物人工肝治疗耐受，无明显治疗相关的不良反应，且伴随着肝功能改善和肝脏再生，治疗后炎症因子降低。

六、小 结

重症肝病/肝衰竭临床表现十分复杂，既有共性也有异质性，需要做好分层决策。

三早一体系，仍是目前肝衰竭救治的基本策略。

未来需要进一步阐明人工肝、细胞治疗、肝移植最佳治疗时机，并探索新的发病机制，寻找新的生物标志物和治疗靶点。

近年来细胞治疗、生物型/组合式人工肝的研究上有许多进展，曙光在前，值得关注。

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[11] Wang Y, Zheng Q, Sun Z, et al. Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with  clinical-grade human-induced hepatocytes[J]. Cell Stem Cell, 2023, 30(5): 617-631.

专家简介

韩涛教授

南开大学人民医院（天津市人民医院） 主任医师、教授、博士生导师，副院长

兼任中华医学会肝病学分会常委及重型肝病与人工肝学组组长、全国疑难与重症肝病协作组副组长、中国医师协会感染分会常委等，为10余种专业期刊编委

承担10余项国家及省部级科研项目，发表论文200余篇，参编教材及专著10余部，曾获天津市科技奖7项、首批天津市突出贡献专家、首届天津名医、第三届国之名医优秀风范奖等

本文图片源自幻灯，整理/肝胆相照平台，审校/韩涛授

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