病例报告 | 多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗后并发肺结核一例

文章来源：中国防痨杂志, 2023, 45(6): 625-627.

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20230029.

基金项目：浙江省公益基金（LQY19H080001）

作者：薛人伟1，蒋慧2, 陶叠宏2, 蒋玉霞2, 吴海英2

作者单位：1浙江中医药大学第二临床医学院，杭州 310053；2浙江省立同德医院血液科，杭州 310012

通信作者：蒋慧芳

CAR-T细胞治疗也称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前临床上针对肿瘤的一种新型免疫细胞精准靶向治疗技术。CAR-T细胞治疗后并发感染很常见，但病原微生物的诊断和确认通常是困难的。在一项临床研究中，仅在72%的弥漫大B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗后并发感染的患者中鉴定出病原微生物 (60%细菌，92%病毒，50%真菌)。笔者报道了1例复发难治多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗后并发肺结核的临床诊治过程，并复习相关文献，以提高临床医师对CAR-T细胞治疗后并发结核分枝杆菌感染的警惕性。

临床资料

患者，男，72岁，主诉“乏力1月余”，于2019年11月至浙江省某三级甲等医院就诊，经骨髓涂片、血尿免疫固定电泳、流式细胞术检查，最终确诊多发性骨髓瘤，在该院予硼替佐米+地塞米松+来那度胺方案联合化疗，具体诊疗过程不详。

2019年12月2日患者转至我院 (浙江省立同德医院) 进一步治疗。入院查体：贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，心律齐，各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。患者既往体健，否认结核病、糖尿病及其他病史。转至我院后先后予硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺、硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+顺铂+表阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷+地塞米松等方案化疗，期间曾获得完全缓解。2021年6月7日于我院复查骨髓常规：原始浆细胞及幼稚浆细胞占65%，提示疾病复发。患者先后经多种方案化疗后，疾病仍复发，考虑患者为复发难治多发性骨髓瘤。

2021年7月5日患者接受浙江生研生物科技有限公司提供的CD38联合B细胞成熟抗原 (BCMA) 的双抗体CAR-T细胞，在武汉某医院行CAR-T细胞治疗，在行CAR-T细胞治疗前已完善EB病毒、结核感染T细胞斑点试验 (T-SPOT.TB) 检测等相关筛查，均为阴性。CAR-T细胞治疗回输后2周内有细胞因子释放综合征 (cytokine release syndrome, CRS) 反应，期间患者出现发热伴意识障碍，给予糖皮质激素等治疗后好转。患者在我院CAR-T细胞治疗1年前 (2020年7月5日)、2个月前 (2021年4月17日)、半个月前 (2021年6月9日) 分别行胸部CT扫描时均未见明显炎症灶，且未见纵隔内肿大淋巴结。2021年8月7日 (CAR-T细胞治疗1个月后) 复查胸部CT扫描，提示纵隔内见多发小淋巴结，但未见明显炎症灶 (图1,2)。2021年8月22日流式细胞术检查提示CD45设门中未检出浆细胞 (<0.01%)。患者经过此次CAR-T细胞治疗之后，疾病评价完全缓解，于2021年8月25日出院。患者出院后停用所有药物，居家期间偶有发热，无咳嗽、咳痰，无盗汗，无明显消瘦等症状，未予重视和进一步检查，期间未复查胸部CT扫描。

2022年2月14日患者出现反复腰痛、低热，无咳嗽、咳痰及盗汗等症状，再次于我院治疗。胸部CT扫描提示两肺可见多发斑片影，边界不清，两肺多发实性结节及条索影，纵隔内见多发小淋巴结，双肺散在炎症病灶 (图3, 4)，考虑CAR-T细胞治疗后并发肺部感染。经美罗培南联合卡泊芬净抗感染治疗和地塞米松抗炎治疗后，发热症状好转，但炎症指标超敏C反应蛋白无明显下降，考虑可能为糖皮质激素致体温降低。2022年7月22日患者出现反复发热2周，无咳嗽、咳痰，无盗汗，无明显消瘦，再次入我院治疗。查血红细胞沉降率为160 mm/1 h；复查胸部CT扫描提示两肺可见多发斑片影，部分边界不清，两肺多发实性结节及条索影，部分边缘欠清晰，与2022年2月14日胸部CT扫描图像对比，斑片影在原有基础上增多，肺部炎症进展，纵隔内见多发小淋巴结 (图5, 6)。予美罗培南、伏立康唑抗感染治疗后，发热未见好转，经呼吸科会诊后考虑结核分枝杆菌感染可能，建议筛查。2022年7月25日于我院行T-SPOT.TB检查，结果为阳性；结核分枝杆菌DNA检测 (TB-DNA) 阳性，遂转至杭州市某结核病定点医院治疗。患者于结核病定点医院查痰结核分枝杆菌涂片为阳性；GeneXpert MTB/RIF检测为结核分枝杆菌复合群阳性，利福平敏感，确诊继发性肺结核 (上中下/上中下，分子生物学阳性，初治)。2022年8月5日患者于结核病定点医院开始行异烟肼+莫西沙星+吡嗪酰胺治疗，发热减轻。抗结核治疗1个月后连续4次痰培养阴性。患者在结核病定点医院住院治疗期间多次输注血浆、红细胞悬液及血小板，骨髓涂片提示多发性骨髓瘤复发，于2022年8月23日在结核病定点医院予卡非佐米联合泊马度胺化疗，以控制原发病 (多发性骨髓瘤)。2022年9月14日复查胸部CT扫描，显示炎症灶较2022年7月22日明显减少，纵隔内见多发小淋巴结 (图7, 8)。

讨   论

多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前仍无法治愈，其治疗方式包括化疗、自体造血干细胞移植，以及CAR-T细胞治疗等。CAR-T细胞疗法是从患者外周血中分离出T淋巴细胞，在体外将识别肿瘤特异性抗原的T细胞进行纯化、培养与扩增。这种通过基因编辑手段改造而来的CAR-T细胞，能够精准识别、结合并清除带有特殊靶点的肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗目前主要应用在恶性血液病中，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。据报道，BCMA是目前疗效最好的CAR-T靶点，接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的总体有效率在80%以上，完全缓解率在50%以上，无进展生存期超过12个月。

这为复发难治多发性骨髓瘤的治疗带来了突破性进展。尽管CAR-T细胞治疗具有出色的抗肿瘤作用，CAR-T细胞疗法也可能引起独特的甚至严重的免疫相关不良反应，常见的免疫相关不良反应主要有CRS和免疫细胞相关神经毒性综合征。CAR-T细胞治疗还可以导致感染、血细胞减少和弥散性血管内凝血等不良反应。CAR-T细胞治疗后并发感染很常见，但微生物学诊断和确认通常是困难的。CAR-T细胞治疗后并发的细菌感染报道包括艰难梭菌、链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等，并发的真菌感染报道包括念珠菌和曲霉菌等，并发的病毒感染报道包括冠状病毒、巨细胞病毒、流行性感冒病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒等。

接受CAR-T 细胞治疗的患者由于先前的免疫抑制、淋巴细胞化疗减少、托珠单抗和 (或) 类固醇治疗独特的毒性、低丙种球蛋白血症和长期血细胞减少，导致感染风险增加。同时，由于先前的免疫抑制，加上血细胞减少，常造成患者免疫力低下，而免疫力低下者又是结核分枝杆菌易感人群，因此，CAR-T细胞治疗后的患者是肺结核的易感人群。本例患者既往无结核病病史，在行CAR-T细胞治疗前，先后经多种化疗方案化疗，疾病仍复发，考虑为复发难治多发性骨髓瘤，可能由于CAR-T细胞治疗对患者的免疫抑制，同时先前的多次化疗造成患者淋巴细胞化疗减少等因素导致其CAR-T细胞治疗后免疫力低下，因此对结核分枝杆菌易感。

患者在行CAR-T细胞治疗前胸部CT扫描未见明显炎症病灶，T-SPOT.TB检测为阴性，在CAR-T细胞治疗后半年的复查中发现肺部有斑片状影，考虑CAR-T细胞治疗后并发肺部感染，经美罗培南联合卡泊芬净抗感染治疗和地塞米松抗炎治疗后，发热症状好转，但炎症指标超敏C反应蛋白无明显下降，考虑可能为糖皮质激素致体温降低，所以在未明确诊断病因前应慎用激素，以免掩盖病情，延误治疗。再次时隔半年左右，患者肺部斑片状影在原有的基础上明显增加，肺部炎症进展，予美罗培南和伏立康唑抗感染治疗后，发热却未见好转，后在痰中找到结核分枝杆菌，并到结核病定点医院进一步检查，才最终确诊肺结核。

恶性血液病患者在接受CAR-T细胞治疗后由于免疫力低下是肺结核的易感人群，因此，临床医生应十分警惕结核分枝杆菌感染，重视胸部CT扫描的及时复查，如经常规抗感染治疗后未见好转，应进行痰培养、结核分枝杆菌DNA检测等，以明确诊断患者是否并发肺结核，从而做到早期诊断，早期治疗。患者确诊肺部结核后，经抗结核治疗后胸部CT扫描示炎症灶明显减少，发热好转，同时住院期间多次输注血浆，提高了免疫力，并经卡非佐米联合泊马度胺化疗控制原发病。

因此，当CAR-T细胞治疗后的恶性血液病患者并发肺结核时，在控制原发病的同时，应尽可能提高患者的免疫力，根据其病情选择合适的抗结核治疗方案。

通过本病例的诊疗经过，不仅可以提高临床医生对CAR-T细胞治疗后并发肺结核的认识，同时可以提高临床医生对CAR-T细胞治疗后并发结核分枝杆菌感染的警惕性。恶性血液病患者在行CAR-T体细胞治疗之前可行T-SPOT.TB等检查筛查结核，对于T-SPOT.TB阳性的恶性血液病患者，可在CAR-T细胞治疗之前预防性应用异烟肼。同时，在接受CAR-T细胞治疗后如果出现肺部感染，在经常规抗感染治疗后未见明显好转，应警惕结核分枝杆菌感染，重视复查胸部CT扫描，同时进行更为积极的检查，包括痰培养，T-SPOT.TB检测，结核分枝杆菌DNA检测，或者到结核病定点医院进一步检查，以排查结核分枝杆菌感染。恶性血液病患者CAR-T细胞治疗后免疫力低下，是肺结核的易感人群，所以对于经CAR-T细胞治疗后并发肺结核的恶性血液病患者，在控制原发病的同时，应尽可能提高患者的免疫力。

参考文献略

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编辑：孟    莉

审校：范永德

发布日期：2023-06-27