无法承担ICI药物，培美曲塞长期维持治疗中位PFS超46 个月

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）单独或联合应用已成为无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌 （ NSCLC）的标准治疗方法。然而，ICIs 的使用因其高昂的成本和禁忌症而受到限制。以铂类为基础的化疗仍然是经济弱势群体的主要治疗选择。对于晚期NSCLC患者的一线治疗，建议采用培美曲塞或其他两种含铂药物的联合化疗。对于一线化疗后未进展的晚期肺腺癌患者，若一般情况良好，可考虑持续维持化疗。

培美曲塞维持治疗在晚期 NSCLC 患者中具有良好的耐受性，可以改善无进展生存期(PFS) 和总生存期（OS）。然而，中位PFS为40个月的培美曲塞单药维持治疗相对罕见，特别是在晚期和重症肺癌患者中。在此，我们分享一例晚期严重肺腺癌患者，经过检测发现驱动基因中没有可使用的靶向药物。因患者经济困难，无力承担并拒绝免疫检查点抑制剂药物，但赞成接受铂类双药化疗。接受顺铂联合六周期有效给药后使用单药培美曲塞，实现了较长生存期，中位无进展生存期(PFS)为46个月，治疗效果接近完全缓解，副作用可耐受。

案例报告

患者为52岁中国女性，既往无吸烟史。于2018年9月因胸闷、气短、咳嗽加重入院。体格检查：颈部右侧扪及1×0.5 cm淋巴结，质地坚硬，活动性差。双肺呼吸音低，未闻及明显干湿罗音及胸膜摩擦音。

心率：100次/分，节律规则，心音遥远，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。下肢未见水肿。

胸部CT：右中肺一不规则结节，大小约24.5×26.8mm，心包腔内大量液体密度影。

床边超声心动图：心尖四腔切面扫描，心包壁分离，外侧心包腔收缩/舒张分离约4.0 cm/3.5 cm，心尖心包腔收缩/舒张分离约5.0 cm/4.6 cm。

图1：患者原发性肺部肿瘤病灶的计算机断层扫描（CT）图像（a）化疗前（2018年9月），（b）6个周期化疗后耐药（2019年4月），（c）单独维持培美曲塞46个周期（2022年6月） 。(d) PET-CT 显示右中叶结节，无异常放射性摄取。红色箭头表示肺部病变。

行心包积液穿刺引流术，引流液送病理检查，可见腺癌细胞。CT引导下经皮肺活检，发现病理性肺腺癌。二代测序显示EGFR、ALK、ROS1和其他驱动基因呈阴性，没有可选择的靶向药物。大脑增强MRI扫描显示，右额叶皮层有点状轻度增强信号，直径约3mm，大脑其余部分或脑膜未见明显异常增强迹象。胸部、腹部和骨盆未发现转移。根据这些数据，诊断为肺腺癌 IV 期 (cT1cN3M1b)肺癌多发淋巴结转移、心包转移和颅脑转移考虑。入院时体能状态为3分，心包积液引流后为2分。

图2：病理诊断和免疫组织化学分析。

通常ICI药物会被添加到驱动基因阴性NSCLC常规一线治疗中，但由于药物价格昂贵，患者拒绝免疫药物治疗，选择接受铂类双药化疗。

患者最初接受培美曲塞联合顺铂作为一线化疗（培美曲塞500 mg/m 2  +顺铂75 mg/m 2）。化疗6个周期后，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估治疗疗效，随访CT扫描显示原发病灶（24.5×26. 8 mm至12×13 mm）部分缓解(PR)。此后，开始培美曲塞单药维持治疗，迄今已进行46个周期。2022年1月18日PET-CT检查时，右中叶发现不规则结节，大小约1.5×0.8cm；PET显示未见异常放射性摄取。纵隔代谢活性增强的淋巴结大小与之前相似。2022年6月，胸部增强CT显示原发灶体积缩小，大小约为12×5mm，脑部MRI显示无转移。患者心包积液消失，颈部未触及肿大淋巴结。疗效为PR。

治疗期间，患者耐受性良好，仅有一级骨髓抑制和轻微胃肠道反应，经对症治疗后症状好转，无严重不良反应。截至2022年6月，患者一般状况良好，体能状态评分为0，并已实现长期PFS。

讨论

在免疫治疗时代之前，一线铂类化疗和培美曲塞维持治疗是晚期非鳞状 NSCLC (NS-NSCLC) 患者的标准治疗方法。在免疫治疗时代，虽然现在大多数患者都在一线接受化疗加免疫治疗，但也有一些地区难以获取免疫药物，有些患者因健康状况而禁忌使用检查点抑制剂，有些患者接受药物治疗后益处不足。对于这些患者来说，一线化疗仍然是一种选择。

对于培美曲塞-顺铂诱导后无进展的晚期NS-NSCLC患者，培美曲塞单药维持化疗耐受性好且有效，可显着延长PFS。据报道，培美曲塞的平均维持周期数为7.9 个（范围 1-44），但只有极少数晚期严重疾病病例报告培美曲塞单药维持治疗的 PFS 较长。在该病例中，经皮肺活检组织病理学免疫组织化学诊断为IV期肺腺癌，二代测序显示EGFR、ALK、ROS1和其他驱动基因呈阴性。该患者经济条件困难，无法承担，因而拒绝使用ICI药物。培美曲塞长期维持治疗在有效的顺铂联合培美曲塞六个周期后实现了较长的PFS。因此，对于在培美曲塞-顺铂诱导治疗期间未出现进展、状态良好的晚期 NS-NSCLC 患者，培美曲塞维持治疗具有良好的耐受性。

NCCN2023.V2版，晚期NSCLC的免疫疗法推荐

对于PDL1高表达（PDL1≥50%）且驱动基因阴性的患者，NCCN指南推荐的免疫一线治疗方案包括：

帕博利珠单抗单药（1类）；

帕博利珠单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；

阿替利珠单抗单药（1类）；

Cemiplimab单药（1类）;

阿替利珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（1类）；

阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇（1类）；

纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；

Cemiplimab+紫杉醇+卡铂或顺铂（1类）；

Cemiplimab+培美曲塞（1类）；

Tremelimumab+durvalumab+卡铂+白蛋白紫杉醇（2B类）；

Tremelimumab+durvalumab+卡铂/顺铂+培美曲塞（2B类）；

纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类）。

对于PD-L1≥1-49%且驱动基因阴性的患者：

帕博利珠单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；

阿替利珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（1类）；

阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇（1类）；

纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；

纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类）；

Cemiplimab+紫杉醇+卡铂或顺铂（1类）；

Cemiplimab+培美曲塞+卡铂或顺铂（1类）；

Tremelimumab+durvalumab+卡铂+白蛋白紫杉醇（1类）；

Tremelimumab+durvalumab+卡铂/顺铂+培美曲塞（1类）；

帕博利珠单抗单药（2B类）。

参考文献：

Zhao W, Zhu M, Wang R, Tong Z. Pemetrexed long-term maintenance therapy for advanced severe lung cancer with long-term progression-free survival: a case report. Anticancer Drugs. 2023 Jun 1;34(5):686-689. doi: 10.1097/CAD.0000000000001402. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36206106; PMCID: PMC10072206.

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