脑科学研究院团队发现焦虑症发病的新机制

近日，安徽医科大学第一附属医院脑科学研究院周江宁教授和中国科学技术大学研究团队在国际精神病学顶级期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表最新研究成果，揭示去乙酰化酶SIRT1通过调控促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）发挥抗焦虑功能的分子机制。

在现代社会，压力无处不在。当机体长期过度暴露在慢性压力之下，可能会诱发焦虑症。据统计，全球范围内约有18%的成年人群患有焦虑症，严重影响患者的生活质量。Sirtuin1 (SIRT1)是一类烟酰胺依赖的去乙酰化酶，可调节众多的生理功能，包括细胞的应激反应，能量代谢，衰老和突触可塑性。大队列全基因组关联研究发现SIRT1基因的单核苷酸多态性与焦虑症的发病密切相关。终纹床核(BNST)是脑中调节情绪反应的边缘系统和调节应激（压力）反应的下丘脑之间的一个重要核团，在调节应激反应和焦虑行为中起到枢纽作用。CRF神经元是驱动应激反应的引擎，在焦虑症或抑郁症发病的应激假说中扮演重要角色。

作者首先采用持续6周慢性不可预见温和应激范式，建立了成年小鼠慢性焦虑的行为模型。通过免疫组化和分子生物学技术,检测到小鼠BNST脑区内CRF的表达上调并伴随SIRT1表达下调。随后中枢给予SIRT1的协同剂，激活BNST核团内的SIRT1信号，观察到明显的抗焦虑行为。接下来运用AAV腺病毒介导的基因过表达方法，在小鼠BNST核团内过表达SIRT1，同样观察到抗焦虑行为。为进一步揭示上述作用是否是通过特异性作用于CRF神经元实现，采用Crh-IRES-cre转基因小鼠，结合在体微型显微镜技术，观察到慢性应激鼠BNST核团内CRF神经元（BNSTCRF）的钙活动异常增加，在BNSTCRF神经元过表达SIRT1可逆转其钙活动至正常水平并伴随焦虑行为缓解。

上述结果提示，SIRT1的抗焦虑作用是通过BNSTCRF神经元实现的。为反向证明该假设，在BNSTCRF过表达SIRT1的抗焦虑模型小鼠中，通过BNST核团内部套管注射的方式外源性给予CRF，发现SIRT1的抗焦虑效果被外源CRF所取消。由此证明CRF的下调对于SIRT1发挥抗焦虑效果是必须的。脯氨酰异构酶5（FKBP5）是目前已知的FKBP免疫亲和蛋白家族中最强的糖皮质激素受体（GR）的抑制性分子伴侣亚型。而GR与CRF启动子上的负反应元件（nGRE）结合后抑制CRF的转录。FKBP5与GR结合后使其与nGRE解离，对CRF的抑制效应减少。课题组进一步的研究表明，SIRT1通过直接去乙酰基化作用于FKBP5，促使FKBP5与GR脱离, GR与nGRE结合，从而下调CRF基因的转录（详见图解）。这是到目前为止所发现的表观遗传修饰CRF作用最强的一种模式。

该研究为基于“应激假说”的原理，寻找治疗焦虑症和抑郁症的新思路和新靶点提供了神经生物学证据。

这项工作得到了国家自然科学基金委和中科院B类先导等项目资助。胡璞副研究员和王宇副教授为论文的共同第一作者。胡璞副研究员和周江宁教授为共同通讯作者。本研究得到了荷兰皇家科学院神经科学研究所Swaab教授，中国科大生命科学与医学部杨昱鹏教授和张智教授的大力帮助。

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主办单位 / 安徽医科大学第一附属医院

文/脑科学研究院 秦新娅

编辑/江默