Nature | 新突破！揭示FSP1的相分离促进铁死亡机制

在一项新的研究中，德国亥姆霍兹慕尼黑中心的Marcus Conrad博士领导的一个研究团队发现了一种名为icFSP1的新型抗癌药物，它能使癌细胞对铁死亡（ferroptosis）敏感。相关研究结果于2023年6月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis”。

铁死亡的特点是细胞膜的铁依赖性氧化破坏，这种破坏可被铁死亡抑制蛋白-1（ferroptosis suppressor protein-1, FSP1）抵消。尽管FSP1被认为是癌症治疗的一种有吸引力的药物靶标，但一直缺乏体内有效的FSP1抑制剂。为此，在这项新的研究中，这些作者仔细评估了从大约10000种小分子化合物中筛选出的命中率，并确定icFSP1为一种新的体内有效药物。

重要的是，他们发现了icFSP1的作用机制，该机制基于触发FSP1的相分离，其中相分离是细胞中类似于油和水分离的物理现象。事实上，icFSP1在体内强烈地抑制了肿瘤生长，肿瘤组织中有明显的FSP1凝聚物，从而提出了一种通过促进FSP1的相分离和铁死亡来对抗肿瘤的新概念。

icFSP1是一种体内适用的FSP1抑制剂

对化疗的抵抗性或癌症转移是癌症的一个重要临床问题。值得注意的是，在去分化或代谢重建的过程中，某些恶性肿瘤细胞获得了对铁死亡的内在脆弱性。因此，靶向铁死亡作为一种癌症治疗方法已经显示出巨大的前景。2019年，与Conrad合作的一个研究小组已确定了第一种FSP1特异性抑制剂，被称为iFSP1。

Conrad解释说，“然而，这种化合物不适合在体内使用，而且在高浓度下会表现出脱靶效应。”为了确定靶向FSP1的体内活性铁死亡诱导剂，该团队在细胞中进行了筛选，随后进行了药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）验证研究。这些努力最终导致了icFSP1被确定为一类新型化合物，使许多人类癌症细胞对铁死亡敏感，并在体内减弱肿瘤生长。

icFSP1触发了FSP1的相分离

通过详细研究icFSP1的内在作用机制，该团队进一步发现icFSP1并不直接抑制FSP1酶的活性，而是在一种称为相分离（phase separation）的过程中触发了FSP1的亚细胞重定位。这些结果与第一种FSP1抑制剂---iFSP1---的作用机制相反。

icFSP1与GPX4抑制协同诱导铁死亡。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06255-6。

论文第一作者Toshitaka Nakamura进一步解释说，“icFSP1诱导的FSP1凝聚需要不同的结构成分和N末端豆蔻酰化”，这一点通过使用重组的FSP1蛋白以及不同的细胞系和肿瘤样本得到了证明。

突破：将铁死亡和相分离联系起来

在癌症、神经退行性疾病和类似于相分离过程的缺血/再灌注损伤等许多领域，铁死亡引起了人们的极大兴趣，这是与多种疾病相关的信号转导和基础生物学的基本物理现象。这项研究首次揭示了铁死亡和相分离之间的联系。

Conrad解释说，“因此，我们的研究将作为一种很好的模型，用于进一步开发某些疾病的创新治疗方法，包括癌症，在这些疾病中铁死亡/相分离起着重要的作用”，这就为未来提供了充满希望的前景。

参考资料：

1. Toshitaka Nakamura et al. Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06255-6.

2. New Approach in Cancer Therapy With Innovative Mechanism-of-Action for Ferroptosis Induction https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/new-approach-in-cancer-therapy-with-innovative-mechanism-of-action-for-ferroptosis-induction