研发随笔|DCAF15分子胶降解剂 —— 被遗忘的角落

关于DCAF15分子胶

药物开发靶向蛋白降解技术（TPD）大火的当下，PROTAC技术呈现出百花齐放的姿态。而与之相比理应更有吸引力的分子胶降解剂（MGD）的发展却显得步履蹒跚。

由于分子胶的体积相对较小，与PROTACS相比，它们具有更有利的物理化学性质和相关的可开发性，由于和PROTACs结构不同，这种“单功能性的”分子胶可以更好的符合Lipinski的类药五原则(Ro5)。分子胶理应获得更多的关注。但与PROTAC的三元组合的理性化合物设计不同的是，分子胶往往都是在偶然中被发现。不过最近出现的一些分子胶合理设计研发思路有望加速分子胶研发，有望给这一领域带来新的突破。（这部分不作过多赘述，可参考现有的总结资料：分子胶研究进展与产业现状）

老药新用是MGD领域新发现的一个重要手段，沙利度胺及其类似物（免疫调节性亚胺药物，IMiDs）便是一个很典型的例子，IMiDs与E3连接酶CRL4CRBN结合可导致多种蛋白降解。IMiDs微小的结构差异将导致降解蛋白质组学的显著差异。同时IMiDs的临床应用证明了分子胶的有效性。由于IMiDs对CRBN的亲和力可达纳摩尔级，直接推动了PROTAC的发展。

CRBN与DCAF15的作用模式

芳基磺胺类的分子胶作用机制

芳基磺胺类药物（如indisulam、E7820）是另一个典型的例子，2017年开始，Science，NCB，与Cell Reports相继报道了芳基磺胺类药物通过作用于CRL4DCAF15降解剪接因子RBM39及其横向同源基因RBM23。似乎这是复刻沙利度胺的剧本，会带动MGD领域前往一个新的方向，然而，尽管芳基磺胺类药物与DCAF15-RBM39形成三元复合物具有较高的亲和力，但其与DCAF15的亲和力很差，同时由于indisulam与E7820在成药性上存在诸多问题，对DCAF15分子胶的研究似乎在2020年戛然而止，逐渐被淡忘。。。。。。

Indissulam,E7820与DCAF15亲和力很差

补充介绍：RBM39 蛋白是急性髓性白血病 (AML) 通过错位 HOXA9 靶基因维持所必需的,并且已经发现 RBM39 缺失会改变 AML 细胞生长所必需的 mRNA 的剪接。此外，能够降解 RBM39 的化合物可有效治疗结肠癌、EZH2 突变淋巴瘤和黑色素瘤等癌症。尽管RBM39 蛋白可能缺乏可以被抑制剂靶向的酶活性位点,但分子胶可以选择性地靶向 RBM39 蛋白进行泛素化降解。

随着 RBM39 蛋白被确定为芳香族磺胺类化合物靛蓝和 E7820 的主要分子靶标,开发这些磺胺类药物的安全、选择性、有效和口服生物利用度替代品的需求变得至关重要。然而indisulam 和 E7820 都存在重大的发展障碍。Indisulam 的口服生物利用度很差,仅限于 IV 给药后进入停药期(700 mg/m2, 1小时静脉输注,每 3 周一次)。治疗诱导的骨髓抑制作用需要开/关给药周期。最常见的毒性为 3 级的骨髓抑制性不良事件是中性粒细胞减少症和血小板减少症。尽管 E7820 取得了良好的口服生物利用度,但它面临着许多与indisulam相同的挑战。尽管它是口服给药且持续时间比indisulam更长,但使用 E7820 治疗会产生相同的骨髓抑制作用,并且需要类似的开/关给药周期来缓解(1 个周期 = 28 天,每天 100 毫克,然后停药 7 天)。E7820 的血浆蛋白结合率也超过 99%; 根据游离药物原则,这意味着不到 1% 的 E7820 药物浓度可用于介导 RBM39 蛋白降解。为了实现有效的目标覆盖,游离药物原则意味着对于高度结合蛋白质的化合物(如 E7820),需要更高的剂量。开发具有良好口服生物利用度、选择性和减少血浆蛋白结合的 RBM39 降解剂可以为评估小分子介导的 RBM39 降解的治疗潜力提供有利的环境。

新的DCAF15分子胶降解剂

尽管DCAF15/RBM39在学术圈的热度渐渐淡去，但其实工业界仍有一些公司在从事其分子胶小分子的开发工作，下面便从专利角度列举一下DCAF15分子胶的发展。

WO2019147783A1 来自丹娜—法伯癌症研究所。这篇专利其实没什么好说的，平平无奇，只是在indisulam、E7820的基础上在芳环做取代基修饰，对活性并无较大提升。

TRIANA是一家分子胶新秀，其于去年年初完成了1.1亿美元的A轮融资，本轮融资由Lightspeed Venture Partners和公司的种子轮投资者RA Capital Management和Atlas Venture共同领投，Pfizer Ventures等跟投。TRIANA称他们计划在2022年底之前参与一款药物的开发，并公布一些数据来证实best-in-class平台的可用性，还计划在2023年夏天公布1-2个候选药物，至少在2024年前申请一款药物的临床测试。

目前他们公开的三篇专利全是DCAF15分子胶。

WO2022169755A1，这篇专利也是在Indisulam基础上做的优化，活性并无实质提升。

WO2022173805A1 这篇专利活性有了较大的提升，部分化合物与DCAF15的亲和力达到了小于1 μM的水平，代表性化合物对RBM39的降解活性达到了100 nM，Dmax达到了100%

WO2023059899A1，如下：

总体而言，TRIANA对DCAF15分子胶改造并有脱离Indisulam的影子。活性数据页公布太少，不好做太多评价。

WO2020210139A1 PELOTON THERAPEUTICS的第一篇专利，改动不大，苯环变成了吡唑环，活性也

比较有意思的是下面两篇专利

WO2023064058A1 PELOTON THERAPEUTICS的第二篇专利，采用了新的母核结构：磺酰胺与吲哚环形成了三环结构

代表性化合物与DCAF15的亲和力达到了纳摩尔级别，形成三元复合物的活性EC50也达到了小于1 nM的水平，同时也具有较好的肿瘤细胞杀伤效果。

WO2023064152A1 默沙东的DCAF15专利，母核结构居然与PELOTON出奇的一致，专利申请时间相近，公开也在同一天，莫非是。。。。。。

查了一下19年默沙东花了22亿美元把PELOTON给收购了，那没事了。

总体而言，由于专利公布的数据太少，也缺乏这些公司的进展报道，因此目前DCAF15分子胶的效果尤为可知。从PELOTON与默沙东的专利也看到了在细胞活性上的显著提升，希望今后能看到进一步的报道。

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