NEJM丨肺癌，术后奥希替尼辅助治疗提高5年生存率

约30%非小细胞肺癌（NSCLC）患者的病变可切除。对于完全切除术后的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，建议术后给予基于顺铂的辅助化疗，此外对于特定的ⅠB期患者，应在术后评估上述方案的获益和风险。然而，应用该方案后，疾病复发或死亡风险仅降低16%；5年时的死亡风险仅降低5%。在约5年的中位随访期间，不论术后是否使用化疗，术后疾病复发或死亡的患者百分比仍然较高（范围从ⅠB期肺癌患者的45%至Ⅲ期肺癌患者的76%）。

FLAURA研究支持奥希替尼作为EGFR突变阳性（Ex19del或L858R）晚期NSCLC的一线标准治疗。

今天，我们分享奥希替尼在术后（ⅠB~ⅢA期）EGFR突变阳性（Ex19del或L858R）NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性。

研究方法

ADAURA研究：是一项3期、双盲、安慰剂对照、随机、国际性试验，旨在评估完全切除术后的ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性（Ex19del或L858R）NSCLC患者完成辅助化疗后（非必须，根据医师和患者的选择），使用奥希替尼的疗效和安全性，并与安慰剂进行了比较。

纳入标准：

年龄≥18岁；PS评分0-1分；非鳞状NSCLC，完全切除术后ⅠB-ⅢA期；EGFR突变（Ex19del或L858R，单独存在或同时有其他EGFR突变）。根据肺癌分期（ⅠB-ⅢA）、EGFR突变状态（Ex19del或L858R）和人种（亚裔或非亚裔）将患者分层，

随机接受奥希替尼（80 mg/d）或安慰剂治疗3年，或直至疾病复发或满足停药标准。

研究终点：

主要终点：Ⅱ~ⅢA期患者的无病生存期。次要终点，ⅠB~ⅢA期患者的无病生存期，以及总生存期、健康相关生活质量和安全性。

研究结果

2020NEJM[1]从2015年11月至2019年2月，共计682例患者被随机分组（奥希替尼组339例，安慰剂组343例）。在数据截止日期，奥希替尼组337例患者中的205例（61%）和安慰剂组343例患者中的136例（40%）继续使用分配的治疗方案。

患者基线特征1

患者基线特征2

II-IIIA期患者：与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。

奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97%vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs28%）。

II-IIIA期患者的DFS

整体人群的DFS（IB-IIIA期）

总人群中（IB~IIIA期）：奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）。

两组的1年、2年和3年DFS率分别为97% vs 69%、89%vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显。

亚组人群：奥希替尼辅助治疗可以为不同亚组患者带来显著DFS获益。无论是按照性别、年龄（以65岁为分界）、吸烟状态、种族（亚裔/非亚裔）、分期（IB/II/IIIA期）、EGFR突变亚型（19del或L858R）还是既往是否进行辅助化疗进行分层，奥希替尼组均展现出明显DFS优势。

疾病复发或死亡的亚组分析

无CNS患者疾病生存期

脑转移：45例患者（奥希替尼组6例[2%]和安慰剂组39例[11%]）发生了CNS疾病复发或死亡；两组分别有4例患者（1%）和33例患者（10%）发生了CNS疾病复发。第24个月时，奥希替尼组无CNS疾病复发或死亡显著低于安慰剂组（98% vs 85%，HR=0.18，95% CI，0.10～0.33）。两组的中位无CNS疾病生存期（未达到 vs 48.2个月）。

安全性：在较长的药物暴露时间中，奥希替尼的安全性良好，大部分不良反应（AEs）均为轻度即1-2级不良反应，3级及以上AE发生率低，未出现任何引起死亡的治疗相关AE。

2023NEJM[2]

研究结果：

1）DFS，在本次OS分析结果发布前，最后更新（截至2022年4月，中位随访时间44.2个月）的DFS数据显示[3]，II-IIIa期患者两组中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，HR=0.23，48个月的DFS率分别为70%和29%；Ib-IIIa期患者中，两组中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，HR=0.27。

2022ESMO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总(第2项)

II-IIIa的DFS

Ib-IIIa的DFS

2）OS，奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者纳入本次最终OS分析，两组分别发生42和82例OS事件，数据成熟度为12.4%和23.9%，已符合研究预设的最终OS分析标准（Ⅱ-ⅢA期患者中发生100例OS事件，预设为约94例）。

奥希替尼组和安慰剂组患者的中位OS均尚未达到，在Ⅱ至ⅢA期疾病患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别是85% vs 73%（HR=0.49，P<0.001）；在总体人群（ⅠB至ⅢA期疾病患者）中分别为，88% vs 78%（HR=0.49，P<0.001）。

II-IIIA期OS曲线

II-IIIA期OS曲线

亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组中整体一致，无论患者是否接受过辅助化疗，均不影响奥希替尼治疗的OS获益。

OS数据亚组分析

在之前公布的数据截止日期之后报告了一起新的严重不良事件（COVID-19相关肺炎）。研究者认为该事件与试验治疗方案无关，且患者完全康复。奥希替尼辅助治疗安全性与主要分析结果一致。

小  结      

在完全切除术后的EGFR突型ⅠB至ⅢA期NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗具有显著总生存获益。

EGFR-辅助靶向探索

非小细胞肺癌，靶向治疗最新进展汇总（2020ASCO）；2020ESMO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总

BR19研究

吉非替尼用于完全切除后IB-IIIA期NSCLC患者的疗效，研究未筛选人群，最终两组OS、DFS无差异。RADIANT研究厄洛替尼用于完全切除后IB-IIIA期患者的疗效，该研究尝试对人群进行筛选，但未筛选EGFR敏感突变患者，最终亦失败。ADJUVANT研究对比了吉非替尼与化疗辅助治疗II-IIIA期NSCLC患者的疗效，并筛选EGFR敏感突变，2020ASCO大会上[4]，两治疗组的中位DFS分别为30.8 vs 19.8个月（HR=0.56，P=0.001），两组的5年中位总生存期（OS）分别为75.5 vs 62.8个月（无差异，HR=0.92，P=0.674）。ADAURA研究设计亮点：1）评估辅助化疗序贯奥希替尼辅助治疗的疗效，而ADJUVANT主要对比辅助靶向是否优于辅助化疗；2）辅助靶向治疗为3年，ADJUVANT为2年；3）纳入了IB-IIIA期，ADJUVANT为纳入II-IIIA患者。

肺癌丨精准医疗，术后辅助治疗的新希望

指南推荐

NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2023.3版

参考文献

[1]Wu YL, Tsuboi M, He J,et al. Osimertinib in Resected EGFR-MutatedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071.

[2]Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023. 

[3]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840. doi: 10.1200/JCO.22.02186. 

[4]9005-CTONG1104:Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFRmutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1analysis of the randomized phase III trial.2020 ASCO

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