靶点黑马claudin18.2迎来新进展，首款claudin18.2靶向药物获批在即

claudin18.2（CLDN18.2）蛋白是claudin18的亚型，是一种高度选择性的生物标志物。近日，安斯泰来（AstellasPharma）宣布，美国FDA已受理CLDN18.2单抗Zolbetuximab的新药上市申请（BLA）并授予优先审评资格，拟定适应症为：CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。CLDN18.2是一种泛癌靶点，在正常组织中仅由胃上皮细胞高表达，但在胃癌、胰腺癌、胆囊及胆道癌、食管癌及肺癌中均有高表达。也正是这种特点，让CLDN18.2成为又一热门靶点。

CLDN18.2

紧密连接蛋白(CLDN)是一个蛋白质家族，是紧密连接(TJ)的重要组成部分，紧密连接形成细胞旁屏障，控制细胞间的分子流动。不同CLDN的表达已被证明在不同癌症中具有预后意义，例如，claudin-1与结肠癌的预后相关，claudin-18与胃癌(GC)的预后相关，claudin-10与肝细胞癌的预后相关。

Claudin蛋白质结构

CLDN18.2是一种类似CD20的分化蛋白。虽然其在正常组织中的表达非常有限，但在各种原发性恶性肿瘤的发生、发展过程中往往异常过度表达。CLDN18.2的表达不限于原发病灶，在转移瘤中也有高表达，可能参与恶性肿瘤细胞增殖和趋化性。

靶向claudin18.2的药物

已经开发出不同的针对CLDN18.2的癌症免疫治疗药物。近年来已经涌现超100款在研药物，布局横跨单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。

靶向claudin18.2的单克隆抗体

Zolbetuximab

zolbetuximab是第一个开发的靶向claudin18.2的药物，此次zolbetuximab的生物制品许可申请是基于3期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验评估了zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。

2023年4月，《柳叶刀》上发表了SPOTLIGHT试验的卓越结果，这是首个靶向CLDN18.2疗法在任何肿瘤类型中获益的Ⅲ期临床结果！

这项大型研究招募了来自20个国家/地区的565名先前未经治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，随机分配接受zolbetuximab(n=283)或安慰剂(n=282)加mFOLFOX6。

结果显示，中位PFS：10.61个月VS8.67个月；中位OS：18.23个月VS15.54个月。

值得一提的是，根据2023年美国临床肿瘤学会的报告，研究人员得出结论：zolbetuximab加mFOLFOX6是针对局部晚期不可切除或转移性GC或GEJ腺癌患者的Ⅲ期试验中报告的最长中位OS之一，这意味着Claudin18.2+/HER2-患者有望迎来新标准治疗方案。

GLOW研究是一项大规模的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在进一步验证Zolbetuximab的疗效和安全性，研究共纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例）治疗。

与安慰剂组相比，Zolbetuximab+CAPOX组的中位PFS显著延长（8.21个月vs6.80个月），疾病进展或死亡风险降低了31.3%。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。

Osemitamab(TST001)

TST001是一种新型人源化IgG1mAb。临床前研究显示TST001与zolbetuximab抗肿瘤活性相当。目前，TST001正在美国和中国进行I期试验（NCT04396821和NCT04495296），以评估其在晚期实体瘤（包括但不限于GC和PC）患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

近日，FDA授予TST001孤儿药认定，用于治疗胰腺癌患者。这是TST001继2021年首次指定用于胃癌和胃食管交界部（GEJ）癌患者之后的第二项孤儿药认定。

在2022年ESMO大会上公布的初步数据显示，在局部晚期或转移性胃/GEJ癌患者中，根据RECISTv1.1标准，在中位随访65日时，卡培他滨和奥沙利铂加用TST001作为一线治疗时，部分缓解(PR)率为73.3%(n=11)，疾病控制率为100%(n=15)。

截至2022年8月4日，本试验已纳入并给药51例患者，包括在扩展阶段接受每3周1次6mg/kg TST001+CAPOX治疗的36例患者。其中Claudin18.2中，高表达的8例患者中6例达到PR；Claudin18.2表达未知的5例患者中5例达到PR。在安全性方面，大多数治疗中出现的不良反应为1/2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血、呕吐和血小板计数减少。12例(23.5%)患者出现给药延迟，5例(9.8%)患者需要减量，但无患者因治疗相关不良反应需要停止治疗。

双特异性/三特异性抗体

不同的研究表明，用ADC或双特异性药物靶向CLDN18.2可能是治疗GC和PC的有效治疗方法。临床研究重点已从新型单克隆抗体转向双特异性单克隆抗体和三特异性单克隆抗体。

AMG-910

AMG-910是一种半衰期延长(HLE)BiTE（双特异性T细胞接合器）抗体，能够靶向CD3阳性的T细胞和CLDN18.2阳性的肿瘤细胞。目前，一项针对CLDN18.2阳性GC和GEJ腺癌患者的I期临床研究正在进行中（NCT04260191）。主要终点包括剂量限制性毒性以及治疗中出现的和治疗相关的不良事件。次要终点包括AMG-910的药代动力学、客观反应、反应持续时间、进展时间、6个月和1年无进展生存期以及1和2年总生存期。尽管在2020年ESMO上已有关于该试验的初步报告，该研究仍在进行中，到目前为止，尚未提供最终报告。

Q-1802

Q-1802是一种靶向PD-L1和CLDN18.2的双特异性抗体，它可以与CLDN18.2结合并介导抗体依赖性细胞介导的针对肿瘤细胞的细胞毒性。另一方面，识别PD-L1的抗体部分，阻断PD-1信号传导并激活先天免疫和适应性免疫。一项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验已启动（NCT04856150），目前正在等待结果。

CAR-T

CT041

CT041是一种候选抗CLDN18.2靶向自体CAR-T细胞产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤患者。

2022年5月9日，《Nature Medicine》杂志发布文章“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results”，公布一项正在进行的、开放标签、单臂、I期临床试验结果，该研究进一步证实CT041在Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者中具有很高的疗效及良好的安全性。

总共有37名消化系统癌症患者接受了CT041输注，其中最后一名受试者在第一次输注后完成了至少12周的随访，其中包括28名胃癌患者、5名胰腺导管腺癌患者和4名其他癌症类型。中位随访时间为7.6个月，所有患者均出现≥G3血液学毒性，但未观察到剂量限制性毒性(DLT)。所有患者和GC患者的ORR分别为48.6%和57.1%。18名GC患者之前至少接受过两种治疗失败，并接受2.5×10⁸CAR-T细胞治疗的剂量，其ORR、中位PFS和OS分别为61.1%、5.4个月和9.5个月。

LY011

LY011是抗CLDN18.2第三代CAR-T细胞产品，具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤作用。目前，有两项针对CLDN18.2阳性PC和晚期GC患者的I期临床试验正在进行中（NCT04966143和NCT04977193）。根据2021年1月31日的报告，4例晚期恶性实体瘤患者（3例胃癌、1例胰腺癌）已完成DLT观察阶段并接受首次药物治疗。根据RECIST1.1评价标准，4名受试者中，最佳疗效为2名受试者PR和2名受试者SD。报告发布时，总ORR为50.0%，DCR为100%。最低剂量组，1×10⁶个CAR-T细胞/kg，客观缓解率为66.67%，疾病控制率为100%（3/3）。没有发生严重不良事件或导致受试者停止治疗的情况。大多数报告的不良事件都是轻度或中度的。

ADC

CMG901

CMG901是一种靶向CLDN18.2的ADC，由三个组件组成：靶向CLDN18.2的单克隆抗体、可裂解的接头和有效的细胞毒性有效负载(MMAE)。临床前研究表明，CMG901可以有效杀死胃癌细胞，其抗肿瘤效力比zolbetuximab类似物或CMG901未缀合抗体强得多。CMG-901已获得FDA批准在GC/GEJ癌症患者中进行I期临床试验（NCT04805307）。

SYSA-1801

SYSA-1801是一种全人源mAb加MMAE药物偶联物，靶向CLDN18.2。临床前研究表明，SYSA1801对于胃癌、胰腺癌和肺癌具有优异的体内外活性和良好的安全性，表明它是一种有前景的药物。SYSA-1801已分别获得FDA和CDE批准在美国和中国进行临床试验（NCT05009966，CTR20211879），治疗对象为具有CLDN18.2表达的GC/GEJ癌症和PC患者。

RC118

RC118是一种靶向Claudin18.2的ADC，已用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。RC118于2021年11月首次在澳大利亚患者的I期临床试验中进行测试，并已在美国进入I/II期研究（NCT05205850）。RC118正处于I期临床研究中，用于治疗CLDN18.2阳性的各种类型的实体瘤患者。

参考文献：

Cao, W., Xing, H., Li, Y. et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res 10, 38 (2022). https://doi.org/10.1186/s40364-022-00385-1

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