Foxp3：Treg代谢守门人

与其他Th细胞亚群相比，Treg细胞表现出独特的代谢特征，维持其增殖和调节功能，同时限制向TH细胞相关的效应程序的发育。

Treg代谢与FoxP3

虽然TH1，TH2和TH17细胞表达高水平的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），并显示出更高的糖酵解速率，但稳态的Treg细胞优先利用脂肪酸氧化（FAO）和丙酮酸依赖性氧化磷酸化（OXPHOS）来满足其能量需求。

Foxp3通过抑制Myc基因表达和Treg细胞糖酵解来维持调节功能，从而在富含乳酸的低糖环境中赋予Treg细胞代谢优势。相反，通过Toll样受体（TLR）起作用的炎症触发因素，通过PI3K-AKT-mTORC1途径促进Treg细胞增殖，从而导致GLUT1上调和糖酵解增强。虽然GLUT1的上调促进Treg细胞扩增，但它会抑制Treg细胞调节功能并降低Foxp3的表达水平。此外，Foxp3的表达导致几种线粒体蛋白编码基因的上调，包括电子传递链的组成部分，反过来又推动了Treg细胞呼吸能力的增加，并增强了它们利用脂肪酸为OXPHOS提供燃料的能力。

最近，研究表明，Treg细胞中线粒体复合物III的缺失通过损害Treg细胞抑制功能而不改变Foxp3的表达来促进全身性自身免疫。总的来说：Treg细胞代谢途径可用于治疗性，以增强或制动外周耐受性。使用Foxp3缺陷小鼠进行研究，Foxp3缺乏使mTORC2信号传导失调，并诱导以增强糖酵解和OXPHOS为特征的突变Treg细胞的代谢重编程。同样，IPEX患者的FOXP3缺陷Treg细胞表现出mTORC2信号传导失调和糖酵解增强，这两者都在mTOR抑制剂（如雷帕霉素）治疗后逆转以重建调节功能。

Foxp3+Treg“抑制模块”

Treg细胞靶向多种天然免疫和适应性免疫细胞，包括CD4+和CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、DC、肥大细胞和先天淋巴样细胞（ILC）。Treg细胞可以通过靶向特定效应途径和/或反应的各种机制来增强抑制因子功能，包括接触依赖性机制，免疫调节细胞因子（如IL-10，TGF-β和IL-35），以及通过靶细胞的代谢扰动。

模块1：接触性抑制

Treg细胞接触依赖性抑制涉及CTLA-4/LRBA轴。CTLA-4下调抗原呈递细胞（APC）上的主要共刺激分子表达，并通过其配体CD80和CD86的细胞外在耗竭来限制共刺激信号。CTLA4还可能刺激人和鼠DC亚群中IDO表达，从而诱导必需氨基酸色氨酸的分解代谢使T细胞饥饿。在小鼠中，CTLA-4的Treg细胞特异性缺失导致致命的自身免疫性淋巴组织增生性疾病。CTLA-4杂合突变的人类受试者也表现为常染色体显性遗传自身免疫性淋巴组织增生性疾病。抗原特异性Treg细胞还可以以CTLA-4非依赖方式从DC体内表面物理去除同源肽MHC-II复合物。

模块2：细胞溶解

颗粒酶/穿孔素溶解靶细胞是另一种抑制机制。同样，表达颗粒酶的人Treg细胞已被证明在体外以穿孔素依赖性方式诱导靶细胞杀伤。这种机制可能与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）患者的严重免疫失调有关，其致病突变（包括穿孔素基因中的突变）可能导致Treg细胞溶解功能缺陷。

模块3：可溶性中间体

Treg细胞也通过可溶性中间体发挥调节作用。CD39和CD73协同作用，产生免疫抑制性嘌呤核苷腺苷。反过来，腺苷通过T细胞上表达的高亲和力G蛋白偶联（GPRC）腺苷A2A受体（A2AR）发出信号，以cAMP依赖性方式介导抑制性信号传导。

模块4：抑制性细胞因子

Treg抑制效应中，IL-10和TGF-β是其中最重要的抑制性细胞因子。Treg细胞来源的IL-10，抑制包括结肠、皮肤和肺在内的环境界面的免疫高反应性。IL-10缺陷Treg细胞的小鼠发生自发性结肠炎，并在气道中表现出更高的免疫介导反应性。同样，Treg细胞中IL-10R受体的消融会损害STAT3磷酸化，并导致TH17免疫应答选择性失调，并伴有重度免疫介导性结肠炎的发生。此外，IL-10可能通过增强Foxo1核定位和增强STAT3信号传导来促进Foxp3+iTreg细胞的扩增和功能。在人类受试者中，IL-10/IL10R基因突变与慢性胃肠道炎症性疾病有关，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。

参考资料

Peter Georgiev et al, Regulatory T Cells: the Many Faces of Foxp3, Journal of Clinical Immunology，https://doi.org/10.1007/s10875-019-00684-7 Charbonnier LM, Cui Y, Stephen-Victor E, Harb H, Lopez D, Bleesing JJ, et al. Functional reprogramming of regulatory T cells in the absence of Foxp3. Nat Immunol . 2019 Sep;20(9):1208-1219. Howie D, Cobbold SP, Adams E, Ten Bokum A, Necula AS,Zhang W, et al. Foxp3 drives oxidative phosphorylation and protection from lipotoxicity. JCI Insight. 2017;2(3):e89160 PD-L2 controls peripherally induced regulatory T cells by maintaining metabolic activity and Foxp3 stability，Nature Communications ，(2022) 13:5118

来源：闲谈 Immunology

2023-06-25