收藏| 临床试验方案偏离定义、分类、处理流程

一、试验方案偏离的定义

在临床试验实施过程中，任何有意或无意地偏离或违反伦理委员会已经批准的试验方案和GCP原则的行为，称为方案偏离（protocol deviation）或方案违背（protocol violation）。

关于方案偏离和方案违背的定义、记录及报告过程，在不同的试验方案或不同的企业，要求不尽相同。目前行业一般不再细分方案偏离和违背，统称方案偏离。

二、试验方案偏离的分类

1、方案偏离分类

（1）根据责任发生的主体可分为：

研究者或研究机构不遵守方案或GCP原则而造成的方案偏离

受试者的不依从导致的方案偏离

申办方不依从而导致的方案偏离

合同研究组织（CRO）的不依从而导致的方案偏离

（2）根据严重程度的不同，分为：严重方案偏离（major protocol deviation）、轻度方案偏离（minor protocol deviation）。

严重方案偏离：这类方案偏离可能会影响到受试者权益、安全性或疗效分析数据的有效性。这将被记述在临床研究报告（CSR）中，生物统计师和项目医学专员会考虑从符合方案人群（per protocol）或其他分析数据人群中剔除。

轻度方案偏离：这类方案偏离未被归类为严重方案偏离，其不会导致数据从分析集中剔除。但如果同类轻度方案偏离反复出现则可能被归为严重方案偏离。

2、方案偏离涉及的具体内容

（1）知情同意书

受试者未签署知情同意书

获取知情同意书的过程不适当，如由非授权的研究人员取得知情同意

知情同意版本更新后没有再次获得受试者的知情同意，或再次获得受试者知情同意的时间严重滞后

知情同意书填写不规范

有证据表明获得的知情同意不符合完全告知、充分理解、自主选择的原则

（2）入选和排除标准

不符合入选标准和符合排除标准的对象被纳入了临床试验。

（3）退出试验标准

受试者的状况符合中止试验标准的情况或达到了退出标准而没被退出试验。

（4）试验产品的管理/治疗

1.研究未能按照方案规定进行治疗，而受试者接受了不正确的治疗或剂量，可能会影响受试者的安全性和统计分析。

明显的未依从研究药物剂量要求，包括方案规定的剂量水平和服药时间或漏服研究药物

方案规定出现某些情况时应暂停用药，受试者符合了暂停用药的标准却在继续服药

暂停用药后，方案规定的重新开始服药的标准尚未达到时就让受试者又开始用药

错服药物，如随机化或配药环节出错，受试者得到错误的治疗

超剂量用药影响了受试者的安全性

2.试验过程中药物管理不当

药物的运输、接受、分发、使用或计数没有记录

过期药物仍发给受试者

把研究药物给非合格的受试者服用

不具备相应资格的人员开试验药处方给受试者

研究药物存储不安全或条件不符合方案规定

研究药物标签不合格

（5）禁用药物

受试者服用了方案中禁止的合并用药。

（6）不良事件/严重不良事件

不遵循方案中有关严重不良事件报告的规定。

（7）访视计划/时间窗

访视、观察或检查超出方案规定的时间窗，但未影响受试者按方案继续使用研究药物，或未影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性。

（8）操作/检查

安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指标的检查未能按照方案要求执行。

1. 在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致不能按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计分析。

2. 不符合方案对检查操作的具体要求，如方案规定血压是在休息10分钟后右臂测量，但受试者休息不足10分钟或左臂测量。

3. 没做安全性指标检查，使患者面临安全风险，如服用对心脏有潜在风险的研究药物但未做心电图检查，服用对肝损害有潜在风险的研究药物但试验中没有监测肝功能。

（9）其他

方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据的值缺失，或样本缺失。

以下情况不属于方案偏离：

因受试者撤销知情同意，其他原因导致受试者中止试验但中止后的检查未做。

按照方案规定出现不良事件应暂时中止使用研究药物但中止后有重新开始服药。

三、试验方案偏离的处理流程

试验方案偏离的处理应该遵照企业的标准操作规程而执行。

1、在启动阶段，主要数据管理人员撰写方案偏离的处理计划（handling plan of protocol deviation）。方案偏离的处理计划应对方案偏离进行明确定义，制定严重违背及轻度方案偏离的判断标准，同时对方案偏离的跟踪和管理进行明确规定。

2、计划的草案完成后交由相关人员进行审核。

3、收到审核意见以后，召集包括项目主管、主要数据管理人员、临床监查员、临床编程员、数据管理人员、医学事务专员在内的方案偏离的处理计划审核会，讨论各方意见，在数据库存上线前应该完成方案偏离的处理计划的批准和签字。

4、在临床试验中，试验方案如有更新，应该根据方案内容更新，及时地更新方案偏离的处理计划，但在数据库锁库前必须最终定稿。

PD可被临床监查员、数据管理人员和临床编程员从不同的来源检出，计划书中也应对不同来源PD的检出方法和对策进行规定。

在方案偏离的处理计划中应对PD报告/审核的频度进行规定。所有检出的PD应该被记录在PD报告中，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施。对于严重的PD应该报告给药监局和伦理委员会，所以在计划书中应该就有关PD给药监局和伦理委员会的报告流程加以详细描述。

方案偏离的处理计划中还需对盲态研究的PD管理进行详细描述。当项目有非盲态团队时，盲态和非盲态的PD清单应该分别被产生保存，而非盲态清单不应该和盲态清单在一起被送给所有项目组成员审核，由非盲态组人员专门审核PD的非盲态清单。

来源：《临床试验数据管理学》第十一章第三节