刘成海/孙鑫：国内外药物性肝损伤临床诊疗指南的比较分析

引用本文

李容容，李盟，罗琼，孙鑫，刘成海. 国内外药物性肝损伤临床诊疗指南的比较分析 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4) : 433-439. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220810-00415.

摘要

药物性肝损伤的影响因素复杂，临床表现多样，尚缺乏简便可靠的诊断方法，毒理机制等也有待进一步明确。针对药物性肝损伤的诊治，国内外相关指南存在诸多差异，部分内容未形成共识。现选择国内外影响较大的5个药物性肝损伤临床指南——2021美国胃肠病学会临床指南、2021亚太肝病学会共识指南、2020国际医学组织理事会药物性肝损伤国际共识、2019欧洲肝病学会临床实践指南、2015中华医学会药物性肝损伤诊治指南等，并参考其他相关共识意见或指南，就药物性肝损伤尤其中草药肝损伤的流行病学、风险因素、诊断评估、治疗管理等内容进行比较分析，以期提高认识，为药物性肝损伤的临床诊断和治疗提供参考。

正文  

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）可引起肝衰竭或肝炎、肝硬化等，其发病广、危害重，而诊断与防控管理较为困难。本文选取目前影响较大的5个DILI指南或共识意见，包括2021年美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）临床指南[1]、2021年亚太肝病学会（Asia Pacific Association of Study of Liver，APASL）共识指南[2]、2020年国际医学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）药物性肝损伤国际共识[3]、2019年欧洲肝病学会（European Association for the Study of Liver，EASL）临床实践指南[4]、2015年中华医学会肝病学分会指南[5]，并参考国际DILI专家工作组指南、药物性肝损伤网络（Drug-Induced Liver Injury Network，DILIN）研究小组指南、2016年《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[6]及2018年中国食品药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》[7]，比较各指南共识对DILI的概念、临床流行病学特点、临床诊断、风险因素与预防治疗等方面的异同，尤其对于中草药所致DILI的认识异同，以期提高对DILI的认识，并促进DILI临床诊疗。

一、DILI的概念、药物范围、发病率、危险因素

1．概念及可疑药物范围：

DILI的概念各指南或共识基本相同，指患者服用药物后，出现不同程度的肝损伤，主要表现为转氨酶升高伴或不伴非特异性症状，部分可出现黄疸，极少数表现为急性肝衰竭和肝性脑病。所涉及的药物如表1所示。

2．发病率：

各指南所引用的DILI发病率有地区差异（见表1）。发病率差异与调查方法学有关，确切发生率有待进一步研究。

3．风险因素：

各指南均认为DILI风险因素包括遗传性和非遗传性风险因素。但在非遗传性风险因素的归类方面存在一些差异。在宿主因素中，欧洲指南与我国指南尚将基础肝病列为宿主风险因素。美国指南中将环境因素进行了扩充，纳入了感染与炎症。对于药物因素，美国指南还列出药物的类效应和交叉反应等，亚太及欧洲指南均指出某些药物的特殊化学成份可通过氧化应激、线粒体及肝胆转运子而诱发DILI，妊娠患者因肼屈嗪、甲基多巴、呋喃妥因和抗逆转录病毒药引起的肝损伤风险较高[15]。

二、DILI的诊断与评估方法

1．诊断和鉴别诊断：

各指南对DILI的诊断原则基本一致：主要依据病史资料，结合血液生物化学指标、肝脏影像学检查，必要时行肝活检，并排除其他可能的肝损伤原因。血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和总胆红素（total bilirubin，TBil）仍是DILI检测和分类的主要指标。关于诊断DILI的生物化学标准，我国及美国指南仅提出生物化学指标异常，但未规定指标的阈值，而欧洲及亚太指南则采纳2011年国际不良反应协会制定的标准[16]，其生物化学指标需至少满足以下条件之一：①ALT≥5×正常值上限（upper limit of normal，ULN）；②ALP≥2×ULN；③ALT≥3×ULN并且TBil > 2×ULN。CIOMS则进行了分类，对于发生DILI前基线在正常范围的患者，生物化学诊断标准有两种，一种为国际不良反应协会制定的标准，另一种为DILIN所规定的标准[17]，即满足以下条件之一：①TBil > 42.75 μmol/L并伴有ALT、AST或ALP的升高；②国际标准化比值（international normalized ratio，INR）> 1.5并伴有ALT、AST或ALP的升高；③无黄疸或凝血功能障碍，连续2次ALT或AST > 5×ULN或ALP > 2×ULN。对于基线异常的患者，超过患者初始基线值１倍可能被视为需要密切观察的阈值，此处与欧洲共识相一致，而终末期肝病或肝硬化的患者，DILI以血清学肝功能恶化为指征，而对于稳定期肝硬化的患者，DILI常表现为急性肝功能失代偿。

对于鉴别诊断，各指南均认同排除Roussel Uclaf因果关系评价法（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）量表中I组、II组因素。此外，我国及CIOMS均提出需排除威尔逊病（肝豆状核变性）、血色病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和Budd-Chiari综合征。CIOMS还提出排除肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），我国指南提出需排除急性戊型肝炎和IgG4胆管炎。

2．分期：

各指南均将DILI分为急性与慢性2期，但界定慢性的病程时间与要素特点有所不同（表1）。此外，中国、美国[1]和欧洲[18]指南均提出胆汁淤积型肝损伤更容易慢性化。

3．临床分型：

各指南均根据发病时的血清肝功能指标，以R值将DILI分别定义为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型3种临床表型。此外，尚有与R值无关的"血管损伤型"，可由含吡咯里西啶生物碱的草药或顺铂等化疗药物引起。不同之处在于：我国和欧洲指南对肝功能指标设定了同样的下限标准，但我国指南认为只有ALT、ALP及R值都符合标准才能诊断。欧洲指南仅需满足其中一个即可分型诊断。需要指出的是：我国指南对于ALP或ALP未达到上述阈值的定义为"肝脏生物化学检查异常"，也可是DILI，但不进行临床分型。美国、亚太与国际其他指南未对ALT或ALP阈值进行规定。我国及CIOMS国际共识尚提出"new R"（nR）值[19]，即选取ALT或AST中的较高者进行R值计算。DILI及其临床分型中是否需要设定ALT或AST、ALP的最低阈值？如何设定？等等问题尚有争议。阈值设定过高，会漏诊部分肝功能指标无明显升高的DILI诊断，过低则容易混淆药物适应性或如脂肪肝等其他合并肝脏疾病的反应[20]。

4．严重程度分级：

各指南对DILI的5级严重程度分级如表1所示，不同之处在于：我国结合肝衰竭指南[21]，在美国DILIN严重程度的分级标准基础上加入了各等级的临床症状，并将3级定义为：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5；4级定义为：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0，或凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）< 40%，可同时出现：（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。此外，欧洲指南和CIOMS国际共识均采用美国DILIN严重程度的分级标准和国际DILI专家工作组的4级分类标准，这两种分类标准的不同在于DILIN分级标准建议3级患者住院治疗，而国际DILI专家组修改后的4分类量表并未提出住院的标准，两个指南也未对两个分级标准的应用进行优先排序。

5．肝活检：

各指南对怀疑DILI需进行肝活检的共同适应证，如表1所示。此外，中国指南[5]和美国指南[1,22,23]中均要求：对于接受甲氨蝶呤治疗的患者，也应考虑肝活检。国际CIOMS共识[3]提出对于试验性药物，初始信息很少，需要深入了解DILI的作用机制，也可考虑肝活检。另外，美国指南[1]还提出：对于需要持续应用或再次应用疑似肝损伤药物的DILI患者、既往行肝移植术后无症状的肝功能改变的患者，宜行肝活检以评估再激发或免疫排斥的风险[24]。

6．诊断评估量表：

各指南均建议使用RUCAM量表作为评估药物和肝损伤之间因果关系的首选方法[25]，不同之处在于美国和亚太指南还提出采用Maria&Victorino系统临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）[26]和2004年日本消化系统疾病周量表（digestive-disease-week Japan 2004 scale，DDW-J）[27]，但这两种量表在药物因素或患者特征的赋分权重方面与RUCAM有所不同，使用较少。欧洲和中国指南还分别提出可参考决策树模型或贝叶斯模型和诺氏评估量表。另外，2003年美国DILIN设计的结构性专家观点程序（structured expert opinion-process，SEOP）在各指南中虽均有提及，但其程序繁琐且未得到外部验证，尚缺乏推广应用。

三、DILI的治疗

1、停药标准：

各指南均认为及时停用可疑药物是最为重要的治疗措施，但鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应性肝损伤），可自行完全恢复。为避免不必要的停药，中国指南、欧洲指南、CIOMS国际共识列出食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）药物临床试验中的停药参考标准：①血清ALT或AST > 8×ULN；②ALT或AST > 5×ULN；③ALT或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN或INR > 1.5；④ALT或AST > 3×ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多。此外，CIOMS共识还指出对于终末期肝病患者，停药规则还包括血清胆红素、INR、肌酐或终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分的增加。不同之处在于美国指南未予具体的停药标准，仅提出当出现肝脏生物化学指标迅速上升或有肝功能障碍的证据时，应立即停用疑似药物。亚太指南提出：ALT > 3×ULN，伴有疲劳、黄疸、恶心和/或腹痛症状；或ALT > 5×ULN，虽不伴有临床症状时，均需立即停药。

2、治疗指征：

由于机体具有对药物肝毒性的适应性，可自行修复一定程度肝损伤，因而根据肝损伤程度停药，并再考虑是否针对DILI治疗。美国指南对DILI治疗指征无具体论述，其他指南均指出当出现凝血功能障碍或肝性脑病或有急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）体征时，需住院治疗。欧洲和CIOMS共识提出当患者出现黄疸，不管有无凝血功能障碍，均应及时治疗，并密切监测。

3、治疗方案：

如表1所示。我国及CIOMS国际共识肯定了异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG）在急性DILI、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）在伴有慢性胆汁淤积DILI中的作用。欧洲及亚太指南均提出N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）与泼尼松龙、消胆胺、左旋肉碱、UDCA、抗组胺药（如苯海拉明）等在DILI中的治疗适应证及其作用；此外，二者还指出可使用人工肝、活性炭等方法于DILI-ALF而未能行肝移植的患者，但美国指南则未对此进行讨论。此外，欧洲指南和亚太指南还提出人工肝和生物人工肝脏支持系统，包括高容量血浆置换术及粒细胞集落刺激因子（granulocytes-colony stimulating factor，G-CSF）可用于DILI-ALF的治疗，但未显示出生存获益。

四、中草药相关肝损伤

1、相关认识及流行病学：

中草药种类繁多，不同国家与地区对中草药及其相关产品的定义有所不同。在美国等地中草药多属于"草药与膳食补充剂（herbs and dietary supplements，HDS）"的范围，包括维生素、矿物质、植物、氨基酸、酶、器官或腺体组织和代谢物等。而我国与世界卫生组织规定，中草药（herbal medicines，HMs）指民间草药、民族药及相关制剂等，其概念可以涵盖HDS。其次，我国中成药需要按照《药品注册管理办法》完成安全性与有效性评价，中药饮片除药食两用者外也需按照处方药进行管理，而美国等的中草药及膳食补充剂则无需按照药品要求进行安全性与有效性评价[28]。中草药肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）报道逐年增多，引起民众与行业日益增加的关注。但是，其药物复杂性、上市前安全性评价的缺乏[29]等，给HILI的临床评价与管理带来很大困难与挑战。

HILI的确切发生率尚不清楚[30]，现有数据主要通过统计分析HILI在全部药源性肝损伤中的构成比，以判断HILI的发病情况（表2）。HILI占DILI的构成比调查容易受到调查样本的地区、医院、科室等的影响，且构成比的中西药物分类法不一致，因此，不能单以构成比来衡量中草药肝损伤发生的严重程度，尚需要多中心、大样本的前瞻性药物流行病学调查资料。

2、诊断差异：

HILI是DILI中的病因分类诊断。因此，需了解使用的可疑中草药、排除其他西药的肝损伤影响。除欧洲指南未提及外，各指南均提及RUCAM量表诊断HILI。但该量表对HILI诊断有局限性[17,31]：（1）疾病的动态发展会导致分析结果的不同。（2）RUCAM量表未对停药超过15 d或30 d的进行评分，导致某些药物（如阿莫西林-克拉维酸）肝毒性的遗漏，且评分权重由专家组确定的，可导致主观差异。（3）尚存在一些DILI患者不适用于RUCAM标准（适应性肝损伤、年龄≥55岁与慢性乙醇摄入对DILI易感性的证据不充分）。（4）同时服用两种或多种药物，且具有相同的时间序列时，因果关系很难确定。（5）其他可能病因（如慢性乙型肝炎等急性加重）RUCAM量表未予考虑，以及药物再激发试验也会造成评估结果的不准确。（6）对于潜在肝损伤及草药和膳食补充剂的肝毒性信息尚未纳入因果关系评分，将导致评估的差异。

此外，其在HILI诊断中尚有特殊困难性：（1）对潜在肝毒性中草药的认识局限：中草药成分复杂，且受产地、生产过程的影响变化较大，中药-中药配伍也可产生成分与效用变化，中草药不良反应的研究与报道尚少，哪些中草药或成分有毒？哪些中草药配伍后毒性增强？等等认识不足。（2）中药-西药联合用药的病因判断困难。有研究发现：是否排除联合用药中的可疑西药，HILI在所有原因DILI中的占比相差一倍之多。然而，中西药物联合应用不仅仅是肝损伤西药的排除问题，药物之间的相互作用是否诱导或促进肝损伤更为复杂。（3）可疑中草药信息资料缺失或不全，溯源困难。有的患者认为中草药尤其是保健品等不是药物，无意隐瞒了用药史；有的虽然反映用过中草药，但是无法提供处方信息等。新版RUCAM量表较旧版能更有效地避免评估者之间对数据质量较低病例的讨论，减少观察者内部和观察者之间的评估差异。但仍然解决不了上述问题，也不适用于评估慢性HILI和已有肝病患者的疑似HILI，而且再激发反应阴性也并不能作为排除药源性肝损伤的证据。美国指南推荐选择专家意见流程，亚太指南和CIOMS国际共识则推荐采用最新版中国FDA的《中药致肝损伤临床评价指南》[32]中推荐的证据链方法，但亚太指南对该方法的有效性和实用性存有疑问。其对于因果关系判断与HILI诊断较为理想，但是中药溯源困难，基源鉴定、排除伪品、检测中药特征代谢物或特异生物标志物等均十分困难，难以做出"肯定"的确切诊断[33]。生物标志物是HILI诊断研究的重要发展方向，如吡咯里西啶生物碱的代谢物-吡咯蛋白加合物可用于菊三七等HILI的诊断[34]。但其他可能的DILI生物标志物，如细胞角蛋白18、高迁移率族蛋白B1、微小核糖核酸122等与具体肝损伤中草药的关系目前尚缺乏可靠证据。

3、治疗管理：

美国、亚太指南关于中草药相关肝损伤的治疗原则保持一致，与DILI基本相同。亚太指南重点强调了MgIG在急性DILI治疗中的有效性和安全性，是被中国FDA批准用于治疗急性DILI的药物[35]；而欧洲指南及CIOMS国际共识对传统中医药（traditional chinese medicine，TCM）/HDS相关肝毒性的治疗缺乏推荐。我国《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》提出治疗原则同DILI保持一致，还可采取中医辩证治疗；CIOMS国际共识提出要提高公众对这种潜在风险的认识，建立关于HDS诱导肝损伤病例的评估和诊断信息的国际数据库。

五、小 结

药物性肝损伤的发病率在世界范围内逐年增加，影响用药安全与民众健康，引起广泛关注。包括文中所列的各种指南或共识意见，极大提高对药物性肝损伤的诊断、治疗、预警与毒理机制研究等的认识。然而，DILI发生复杂，临床管理仍然极具挑战。这些指南或共识在DILI风险因素、临床诊断分型、评估量表及治疗管理等方面存在一些差异，一方面是不同地区的DILI流行病学或管理等特点，另一方面，也反映出DILI尚有诸多有待研究解决的问题。如特异性诊断生物标志物？基础疾病尤其是慢性肝病对DILI的影响？多种药物的相互作用？尤其是中草药肝损伤，可疑药物、人们的认知水平等均在不断变化，如新近美国肝病学会的DILI共识[36]指出：膳食补充剂的肝损伤标注常常被误导，因关注特定成分的肝毒性而不是复杂多变的药材及其组合产品等。相信通过对存在问题的不断研究，各指南共识将会完善，促进用药安全。

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