聚焦“儿童型弥漫性胶质瘤”成人患者的分子特征及预后生存

2021年第五版WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类正式定义了儿童型弥漫性胶质瘤。然而，目前对儿童型弥漫性胶质瘤的了解仍然较少，对成人患者的关注更少。因此，本研究描述了儿童型胶质瘤成人患者的临床影像学、生存和分子特征。本研究纳入了2011年1月至2022年1月期间在北京协和医院神经外科接受手术的儿童型胶质瘤成人患者。收集临床、影像学、组织病理学、分子病理学和生存数据进行分析。在596例成人患者中，筛选出20例儿童型胶质瘤患者，包括6例弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变；2例弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变；12例弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型。儿童高级别胶质瘤（pHGG）常表现为肿瘤强化、瘤周水肿和瘤内坏死。pHGG成人患者的预期寿命长于胶质母细胞瘤成人患者。常见的分子变异包括染色体变异以及CDKN2A/B、PIK3CA和PTEN变异。KMT5B和MET变异影响总生存期。本研究分析了儿童型胶质瘤成人患者，旨在增加对儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的了解。MET和VEGFA抑制剂靶向治疗可能为相应人群带来获益。

研究背景

弥漫性胶质瘤是一组具有浸润性生长模式的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，是较常见的恶性原发性脑肿瘤，可发生于所有年龄段，儿童、青少年和青壮年（AYA）以及中老年的平均年发病率分别为0.47、1.84 和8.72/100000。总体而言，即使经过手术、放疗、化疗、靶向治疗和肿瘤电场治疗综合治疗，预后仍然较差。鉴于预后不佳和肿瘤间异质性，研究人员致力于制定可以更精确地对治疗反应和生存结果进行分层的分类标准。2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类主要基于组织学，而近年来确定了几种预后分子标志物。2021年WHO CNS肿瘤分类纳入了分子病理特征，更新了我们对弥漫性胶质瘤的了解。例如，IDH野生型弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤，如果存在EGFR扩增、7号染色体扩增/10号染色体缺失（+7/-10）或TERT启动子突变，则临床过程具有侵袭性，与IDH野生型胶质母细胞瘤相似，强调了组织病理学和分子病理学相结合在弥漫性胶质瘤诊断中的重要性。

儿童型弥漫性胶质瘤的分子变异和生存结果与成人型弥漫性胶质瘤有很大不同，新分类明确将弥漫性胶质瘤分为儿童型和成人型。儿童型弥漫性胶质瘤分为儿童低级别胶质瘤（pLGG）和儿童高级别胶质瘤（pHGG）。pLGG包括弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变；血管中心型胶质瘤；青少年多形性低级别神经上皮肿瘤；和弥漫性低级别胶质瘤，伴MAPK信号通路改变。pHGG包括弥漫性中线胶质瘤（DMG），伴H3 K27改变；弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型；弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；和婴儿型半球胶质瘤。此外，成人型和儿童型的称谓并不严格限于相应年龄层的人群，提示成人患者弥漫性胶质瘤的分类。成人弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤，IDH野生型，如果不伴有EGFR扩增、+7/−10 或TERT启动子突变，未归为胶质母细胞瘤，IDH野生型，应接受额外的分子检测（例如，MYB、MYBL1、BRAF、FGFR1、组蛋白H3），可能归类为儿童型弥漫性胶质瘤的某个亚型。在新分类下，仍然缺乏对儿童型弥漫性胶质瘤的临床描述，对儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的关注更少。此外，以前的研究倾向于将这些患者归类为成人型患者，这对预后评估和治疗都有影响。在临床中，探索儿童型弥漫性胶质瘤成人患者对于将其与成人型区分开来至关重要。

本研究全面分析了20例根据2021 WHO CNS肿瘤分类归为儿童型胶质瘤成人患者的组织学和分子学数据。进行了进一步的研究，以提供有关这一人群的初步知识。值得注意的是，本研究描述了其基本临床信息、影像学特征和分子图谱，还讨论了总生存期和潜在的预后相关分子变异。

研究结果

儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的基线信息

在596例成人患者中，20例儿童型胶质瘤患者纳入本研究。在这些患者中，6例为弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变（先前均诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型），2例为弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变（先前均诊断为弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型），12例为弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型（先前均诊断为间变性星形细胞瘤，IDH野生型）。

纳入的20例患者中，13例为男性，7例为女性，平均诊断年龄为46岁。纳入患者的中位术前KPS评分为92.5。临床症状方面，颅内高压、神经功能缺损、癫痫分别发生于5例、12例和2例患者。关于手术切除程度，所有患者均接受手术，55.0%（11/20）全切，15.0%（3/20）次全切，30.0%（6/20）仅肿瘤活检。关于术后治疗，3例患者接受了标准Stupp方案（放疗同步替莫唑胺，随后多达六个周期的替莫唑胺辅助治疗），7例患者未接受该方案治疗。此外，由于记录不完整，10例患者无法分类。具体信息如表1所示。

表1. 儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的基本临床特征

儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的影像学特征

神经系统影像学检查是诊断颅内肿瘤的重要依据，我们总结了儿童型弥漫性胶质瘤患者的影像学特征。去除数据缺失的患者，分析纳入了6例弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变、1例弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变和7例弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型。图1展示了具有代表性的影像学图像。

图1. 儿童型弥漫性胶质瘤成人患者典型MRI图像。（A–C）原发性弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；（D–F）弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变；（G–I）弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变

在肿瘤分布方面，不同组的患者普遍存在单个肿瘤，功能区受累相对较少。弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变、弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变和弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型的平均最大肿瘤直径分别为 4.19、4.96 和 4.17 cm。所有组的MRI通常在T1W1上呈低或混杂信号，在T2W1上呈高或混杂信号。在T1增强序列上，6/7例（85.7%）弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型倾向于呈环状和异质性强化。相比之下，弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变患者较少（3/6，50%）显示强化。高级别儿童型胶质瘤患者瘤周水肿（85.7% vs 50%）和瘤内坏死（71.4% vs 16.7%）的发生率较高，但这两种影像学特征的直径相对较短（2.72 cm vs 3.39 cm；2.38 cm vs 4.99 cm）。表2总结了儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的影像学特征。

表2. 儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的影像学特征

儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的生存

进一步探索了儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的生存，并同成人型弥漫性胶质瘤进行比较。弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型的中位OS（mOS）为35.5个月。相比之下，弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变的mOS为46.3个月，提示高级别儿童型弥漫性胶质瘤成人患者OS较长和预后较好的可能性较低。与胶质母细胞瘤（mOS = 14.3个月）和星形细胞瘤（mOS = 55.4个月）相比，儿童型高级别胶质瘤成人患者的mOS明显优于胶质母细胞瘤成人患者（p=0.047），而儿童型高级别胶质瘤与WHO 2、3、4级星形细胞瘤没有显著差异。这些结果和具体的生存信息如图2所示。

图2. 基于 2021 WHO CNS肿瘤分类的儿童型胶质瘤的OS

儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的分子特征

儿童型弥漫性胶质瘤的不同亚型表现出不同的分子特征，包括突变，染色体和基因扩增或缺失。分析了每组儿童弥漫性胶质瘤成人患者的分子变异。一例患者因标本不完整导致分子病理学检查未完成而被排除在外。图3展示了每组患者的分子变异。儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的常见分子变异主要包括染色体变异以及CDKN2A/B（55%和60%）、PIK3CA（55%）和PTEN（55%）变异。

图3. 基于2021 WHO CNS肿瘤分类的19例儿童型胶质瘤成人患者的分子变异瀑布热图

儿童型弥漫性胶质瘤成人患者分子变异对生存的影响

目前，成人胶质瘤分类和预后分子标志物包括IDH1/2突变、CDKN2A和/或CDKN2B纯合缺失、EGFR扩增和TERT启动子突变。本研究侧重于儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的分子病理学，另外还探索了与患者预后相关的其他临床标志物和分子变异，为预后预测和临床决策提供线索。多因素回归分析显示，在弥漫性胶质瘤成人患者中，KMT5B和MET变异与OS较短有关，p值分别为0.032和0.021（图4）。

图4. KMT5B和MET为儿童型胶质瘤成人患者的重要预后因素

讨 论 

自2021 WHO CNS肿瘤新分类发布以来，一直缺乏对儿童型弥漫性胶质瘤的研究，尤其成人患者相关研究。因此，本研究纳入了3个亚型的20例儿童型弥漫性胶质瘤成人患者，发现这些亚组具有不同的临床特征。关于影像学特征，pHGG亚组肿瘤强化、瘤周水肿和瘤内坏死更常见，对应更强的侵袭性。值得注意的是，pHGG成人患者的预期寿命相对较长于胶质母细胞瘤患者。此外，CDKN2A/B、PIK3CA和PTEN变异常见于儿童型弥漫性胶质瘤成人患者。关于分子变异，发现KMT5B和MET变异显著影响OS。

本研究描述并分析了儿童型弥漫性胶质瘤成人患者，特别是弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变、弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变和弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型。本研究队列的中位年龄为46岁，标准差（SD）为>10岁，这与提示儿童弥漫性胶质瘤主要发生于儿童和年轻成人的研究不同。其中一个原因可能是我院接收的主要是成人患者，没有典型的临床症状可能与诊断时年龄较大有关。同时，目前的研究主要集中于儿童患者，在成人人群中的发生可能阐述不充分。弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变患者大多诊断为耐药性癫痫，先前的研究表明，这些患者中有 81%在儿童期发展为癫痫，癫痫发作的中位年龄为10岁。H3及IDH 野生型患者通常在儿童、青少年或青壮年时期诊断，对190例患者的荟萃分析发现，该组患者的中位年龄不到 12 岁，尽管患者的年龄分布广泛，年龄最大的超过30岁。关于弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变，成人患者的诊断年龄为30岁，这与本研究纳入患者诊断年龄分别为45岁和25岁非常一致。12例患者最初被诊断为间变性星形细胞瘤，IDH野生型，根据2021 WHO CNS肿瘤分类，重新分类为弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型。弥漫性儿童型高级别胶质瘤、H3及IDH野生型可进一步分为3种亚型：弥漫性儿童型高级别胶质瘤RTK2、弥漫性儿童型高级别胶质瘤RTK1和弥漫性儿童型高级别胶质瘤MYCN。值得注意的是，H3及IDH野生型pHGG相较成人型，表现出相对良性的病程。一项多中心研究表明，2年OS率为23.5%，mOS为17.2个月。在这项研究中，对不同亚型的生存分析显示，H3及IDH野生型pHGG的mOS（35.5个月）显著长于IDH野生型胶质母细胞瘤（14.3个月，p = 0.047）。这种儿童型胶质瘤亚型的预后风险因素目前尚不清楚。2022年的一项研究分析了17 例儿童患者，得出的结论是，TP53突变是不良预后的重要风险因素。

弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变约占所有由单形细胞组成的儿童低级别胶质瘤的2%。MYB是含有MYB/ANT结构域转录因子的基因家族，MYBL1基因起着类似的作用。其他可能的分子特征包括 BRAF 和 FGFR1 变异。以前关于该肿瘤儿童型的报道很少，尤其是针对成人患者的研究。Wefers等人分析了18例患者（主要是成人）的生存情况。其预后较好，中位随访时间2.5 年，随访期间只有一例复发，随后通过再次手术根除。本研究中，我们描述了6例患者的临床、影像学、分子和预后特征，与以前的研究基本一致。

2例DMG成人患者肿瘤位于大脑中线，涉及颞叶、丘脑和脑桥。丘脑DMG很少有报道，占儿童脑肿瘤的1-5%。在临床表现方面，一例患者具有显著特征，锥体束受损（报告的发生率为51%），以及肢体感觉异常和颅内高压。关于影像学特征，先前的研究表明，DSC-MRI参数、ADC值和T2-FLAIR不匹配征象在DMG的诊断和分类中很有价值。然而，由于样本量小和MRI序列不足，我们无法验证这一结论。值得注意的是，患者同时具有H3 p.K28M（K27M）突变（H3 K27突变型）和 EGFR 扩增（EGFR突变型），尽管研究显示，EGFR变异的DMG最常发生在儿童时期。

一般来说，儿童胶质瘤在T1上呈低或等信号，本研究中所有样本中也观察到这一现象。在伴MYB或MYBL1改变的弥漫性星形细胞瘤中，大囊肿常有报道，然而，在本研究中，仅在一例患者中观察到囊肿，尽管该囊肿在所有样本中直径最大。伴H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤通常表现为T2高信号，具有不同的强化特征。在本研究中，仅有的一例DMG表现出环状强化。瘤周水肿和瘤内坏死是高级别胶质瘤的常见特征，在H3及IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤中，这些特征轻度但经常观察到。值得注意的是，在本研究中，7例H3及IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤的成像特征存在异质性。如前所述，弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型可根据DNA甲基化特征进一步分为3个亚型，这种影像学异质性可能是由于不同的亚型具有不同的成像特征。例如，据报道，MYCN可能边界更清楚，只有轻微的瘤周水肿，强化均匀。其他2种亚型RTK1和RTK2的影像学特征尚未报道。虽然需要进一步的病例积累才能得出明确的结论，但这种成像异质性可作为未来的研究方向。

作为组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMTs）的成员，KMT5B将H4K20me1转化为H4K20me2，起类似抑癌的作用。KMT5B过表达导致IL13RA2等癌基因表观遗传沉默，降低了胶质母细胞瘤细胞增殖、细胞活力、体外克隆生成潜力和体内肿瘤生长。在胶质母细胞瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）样本中发现两个KMT5B失活突变（R187* 和 R699*），这些突变消除了DNA修复，增加了邻近细胞的侵袭和迁移。值得注意的是，在本研究中，5/6例KMT5B变异患者存在相同的p.Glu833_Asp835delinsSerProSer突变，包括3例弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变和2例弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型。考虑到其OS显著较短和KMT5B的抗肿瘤作用，可以推测，在一些儿童型胶质瘤成人患者中，该C末端区域的插入缺失可能导致KMT5B功能缺陷和癌基因的去抑制。同时，潜在的机制保证了分子水平的进一步研究。

MET是胶质瘤细胞中三大失调的受体酪氨酸激酶（RTK）之一，此外还有EGFR和PDGFRA。MET激活突变是低级别胶质瘤进展为高级别的关键事件，在弥漫性星形细胞瘤中，MET扩增与较短的OS有关。与本研究中MET变异的儿童型胶质瘤成人患者的预后较差一致。在本研究中，2例弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型患者和1例弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变患者携带MET变异。MET扩增是弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型的常见（22.9%）变异。在伴H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤中，MET变异（包括扩增和激活点突变）偶尔（8.6-15.0%）发生。在这两种儿童型高级别胶质瘤亚型中均未发现MET状态与OS的相关性。与既往文献一致，本研究中的弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变患者均未检测到MET变异。在临床管理中，MET变异患者可能需要特别注意，特别是在肿瘤复发方面。贝伐珠单抗现已成为复发性胶质瘤患者的常用方案。然而，抑制VEGFA可以抵消其对HGF依赖性MET磷酸化和肿瘤细胞迁移的抑制，导致更具侵袭性的表型。鉴于这些发现，将抗VEGFA和抗MET治疗相结合可能有益于MET变异的儿童胶质瘤成人患者。

本研究存在一些局限。首先，应考虑样本量小引起的系统性偏倚。此外，分子变异是多样的，简单地将分子特征分类为正常和变异可能会掩盖一些重要的改变。此外，在分子诊断中未进行甲基化分析。因此，可能存在诊断不确定性。其他错误来源包括免疫组化、数据测量和观察（包括影像学和患者随访）过程中产生的系统错误。因此，需要进一步的研究来证实这些发现。

本研究基于2021 WHO CNS肿瘤分类，对儿童型弥漫性胶质瘤成人患者进行了总结性描述和初步分析，并提出了分子特征与患者预后的相关性。本研究旨在增加目前对儿童型弥漫性胶质瘤成人患者的了解，补充有限的研究。此外，MET和VEGFA抑制剂靶向治疗可能为相应人群带来获益。

参考文献：

Chen W, Jin S, Liu Q, Wang H, Xia Y, Guo X, Guo S, Wang Y, Shi Y, Liu D, Li Y, Wang Y, Xing H, Li J, Wu J, Liang T, Qu T, Li H, Yang T, Zhang K, Wang Y, Ma W. Spotlights on adult patients with pediatric-type diffuse gliomas in accordance with the 2021 WHO classification of CNS tumors. Front Neurosci. 2023 May 5;17:1144559. doi: 10.3389/fnins.2023.1144559. PMID: 37214395; PMCID: PMC10196618.

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