重磅！「神药」再获新适应症，HER2低表达乳腺癌领域「卷王」候选大盘点

昨夜，第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

这是DS8201在中国获批的第2项适应症，而距离DS8201的上一个适应症——Her2阳性乳腺癌适应症获批才过去了短短4多个月时间（点击图片跳转原文）：

在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，预计2022年约有新发乳腺癌429105例，死亡124002例，且乳腺癌的发病率与死亡率将持续升高。在所有乳腺癌患者中，高达半数的肿瘤为HER2低表达，患者群体庞大。而DS8201是中国获批首个且唯一针对转移性乳腺癌HER2低表达人群的药物！

改写HER2低表达患者的“命运”

药监局此次批准主要是基于III期DESTINY-Breast04研究的关键数据。该研究是一项全球性、多中心、开放标签、阳性药物对照的临床试验，共纳入480例患者，旨在评估DS8201（5.4mg/kg）对比医生选择治疗（TPC）既往接受过一种或两种化疗治疗的HR阳性、或HR阴性的HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。医生选择包括吉西他滨、卡培他滨、艾立布林、紫杉醇和紫杉醇白蛋白。研究的主要终点为盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。这项开创式研究结果同步登顶ASCO年会与《新英格兰医学杂志》。

结果显示，在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。

在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

在HR-队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95% CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%（HR=0.48，95% CI：0.24-0.95），两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。

对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。

DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。

DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式！

新赛道＆值得期待的超多新药！

HER2低表达覆盖乳腺癌患者群体之广，引来各大新药涌入这条全新赛道，以期为HER-2低表达患者提供更多选择。除了“开宗立派”的DS8201，还有哪些新药值得我们关注呢？

01、抗HER2 ADC

国产原研药维迪西妥单抗（RC48）的I期临床研究已展示出对HER2低表达人群的应用前景。HER2 IHC 2+/荧光ISH（FISH）（n=35）和HER2 IHC 1+（n=13）亚组的ORR分别为42.9%和30.8%，中位PFS分别为6.6和5.5个月。而且HER2低表达与HER2阳性乳腺癌疗效相似。维迪西妥单抗治疗局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌的III期试验正在开展。

SYD985的I期剂量爬坡研究中，针对32例HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；针对15例 HR阴性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为40%，中位PFS为4.9个月。SYD985治疗HER2低表达乳腺癌尚需要更多临床研究证据的积累。

在MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究中，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，截至2022年4月20日，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，中位PFS为5.6个月。尽管MRG002的II期临床研究显示出初步疗效，但是仍需进一步的III期临床探索加以确证。

正在研发的其他治疗HER2低表达乳腺癌的抗HER2 ADC还包括ARX788、A166和FS-150254等。

02、抗TROP2 ADC

近期报道的TROPiCS-02研究显示，在既往内分泌、CDK4/6抑制剂及二至四线化疗失败后的HR+HER2-晚期乳腺癌患者中，与医师选择的治疗相比，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，SG）可显著延长患者PFS和OS；亚组分析显示，SG改善HER-2低表达和HER-2 IHC 0亚组患者的疗效结局与意向治疗人群一致。

与医师选择的治疗相比，SG显著改善了HER2低表达乳腺癌患者的中位PFS（6.4 vs 4.2个月；HR=0.58；95%CI，0.42-0.79；P<0.001）和ORR（26% vs 12%；OR=2.52；95% CI， 1.33-4.78）。

03、其他新型药物

目前其他新型药物也在积极开发中。例如双特异性HER2或HER3靶向抗体Zenocutuzumab，在接受过多线既往治疗、内分泌治疗耐药的HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出疗效优势，这可能是因为该联合方案能够避开HER3介导的肿瘤细胞耐药。

SAR443216是一款构建靶向HER2和T细胞的三特异性抗体，能同时靶向CD3/CD28/HER2，SAR443216在HER2低表达异种移植模型中已经显示出临床前有效性。目前一项在HER2低表达转移性乳腺癌模型中评估SAR443216治疗活性和安全性的I期临床试验正在进行中。

除此之外，研究者开发了多种抗HER2疫苗，并在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中进行探索。

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