HE4到底是什么？神秘面纱终将揭开

一、HE4身份大揭秘

HE4中文名为人附睾蛋白4，是Kirchhoff等1991年从人附睾远端上皮内发现的小分子分泌蛋白。HE4的编码基因有多个同源基因，其中研究比较充分的同源基因SLPI和Elafin 都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与宿主抵御细菌感染有关。基于“同源类似”基础，最开始人们认定HE4蛋白具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4可能是与生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶［1］。

随着后续研究的发现，HE4的真身开始显露。1999年，Schummer和他的同事从21500种cDNA中筛选发现HE4在卵巢癌中高表达。2006年研究发现HE4在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会有所升高，但在卵巢癌中HE4的表达是最高的。

除了HE4在生殖系统细胞中表达外，通过Northern杂交方法发现在肺、肾及唾液腺中均有HE4mRNA的表达。时至今日，HE4有望成为多疾病领域应用的“多能选手”！

二、HE4临床应用大揭秘

1、HE4有助于卵巢癌辅助检查、疗效监测和复发监测

卵巢癌在女性妇科肿瘤中致死率占首位，但其发病率隐匿导致早期诊断困难。2018年版《卵巢癌诊疗规范》指出血CA125、HE4是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物。HE4是近10余年来应用于临床的新型肿瘤标志物，其对卵巢癌的诊断特异度(约90％～95％) 明显高于CA125(76.6％～86.5％)。HE4水平不受月经周期及绝经状态的影响，在绝经前人群中，其诊断卵巢癌的特异度(88.40％～96.80％)优于CA125 (63.30％～85.70％)［2］。

卵巢ROMA指数是卵巢癌的一个风险预测值，其值取决于CA125与HE4的血清浓度、激素水平和绝经状态。研究显示，对于绝经前的患者，ROMA指数诊断卵巢癌的敏感度约为76.00％,特异度约85.10％, 而在绝经后的患者中,其敏感度约为90.60％，特异度约为79.40％［2］。

HE4作为上皮性卵巢癌（OC）的肿瘤标志物已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为监测疾病进展及复发的标志物。2018妇科肿瘤标志物应用专家共识指出HE4用于卵巢癌预后判断与术后监测优于 CA125。患者手术后1周即可检测HE4水平，如治疗有效，HE4水平明显下降，即可判断情况缓解和稳定；若治疗无效，HE4水平无明显变化或呈现升高，则应及时更换治疗方案。与CA125的疗效判断相比，HE4变化幅度更大，对卵巢癌患者预后判断更为有效。关于HE4的检测频率，手术后1年内，每3个月1次，术后2～3年则每年进行2次检测，术后3年以上建议每年检测1次［3］。

2、在子宫内膜癌患者血清及组织中的表达及临床意义

子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌合称为女性生殖道三大恶性肿瘤。子宫内膜癌占女性全身恶性肿瘤的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%。近年来发病率在世界范围内呈上升趋势，若疾病发现较晚,可出现贫血、消瘦及恶病质等相应症状，导致预后不良[4]。因而对子宫内膜癌的前期诊断、及时的临床干预对改善其预后具有重要意义。

Zanotti 等[5]研究了193例子宫内膜癌患者和125例健康女性子宫内膜术前血清样本，发现在筛选子宫内膜癌患者时，HE4比CA125 的灵敏度与特异度均较高。Abbink等[6] 研究发现，子宫内膜癌中HE4是缩短无病生存期和总生存期的独立影响因素，在复发时，75%的患者HE4升高，54%的患者 CA125 升高。与局部复发患者相比，远处转移患者具有更高的HE4表达水平。血清HE4 检测到的中位复发时间比临床确诊时间早126天。

综上所述，HE4 可用于监测子宫内膜癌诊断、复发、转移，且优于CA125。

3、HE4对急性心力衰竭患者预后的预测价值

急性心力衰竭是急诊科、心内科常见的心脏急重症，调查表明，急性心力衰竭的住院病死率为3%，60天病死率为9.6%，3年和5年病死率分别高达30%和60%［7］，因此对急性心力衰竭患者进行危险分层，早期识别高危的患者并给予合理的治疗显得尤为重要。

2013年，de Boer等［8］对567例急性心力衰竭患者研究发现: HE4 与 NT-proBNP、GDF-15 具有明显相关性，在包括年龄、性别、血压和 LVEF等变量在内的临床模型基础上加入HE4，最大曲线下面积值从 0.72上升到0.75，而在临床模型以及加上 NT-proBNP 的基础上再加入 HE4，最大曲线下面积值从0.75升高到 0.77，提示HE4可以独立于 NT-proBNP，能够很好地预测急性心力衰竭患者的全因死亡和心力衰竭再住院。2016年，Piek 等［9］在慢性心力衰竭中的研究也表明: HE4与纤维化指标 Gal-3存在明显相关性，在校正年龄、性别、LVEF、NT-proBNP 等因素后，HE4仍然是慢性心力衰竭患者预后的独立预测因子。2017年国内刘琳等［10］人对178例急性心力衰竭患者进行研究，研究表明：HE4在急性心力衰竭患者中明显升高，且随着心功能分级的恶化加重进一步升高，进一步分析发现，HE4可以独立预测急性心力衰竭患者的预后，HE4> 7.5ng/ml患者死亡和因心力衰竭再入院的风险是HE4≤ 7.5ng/ml患者的7.12倍。

HE4可以独立预测心力衰竭预后的的机制可能有两点:

（1）HE4的序列与蛋白激酶抑制剂序列大致一致，其可以抑制基质蛋白激酶的活性从而使Ⅰ型胶原降解减少，进而加重心肌纤维化，因此HE4可能参与心肌纤维化；

（2）炎症本身参与了心力衰竭的发生和发展过程，HE4可能通过自身所具有的免疫调节功能与炎症相互作用间接参与了心力衰竭的发生和发展过程。

综上所述，HE4可作为心力衰竭一个新的标志物，反映急性心力衰竭的严重程度，并可以预测急性心力衰竭患者的预后，具有一定临床应用价值。

4、HE4对慢性肾脏疾病的诊断价值

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）的早期症状具有隐匿性，首次入院接受治疗的群体中70%患者肾脏已经发展至严重损伤阶段。为此，越早诊断越有利于保护患者的肾脏功能，对慢性肾病的疗效影响越积极[11] 。

常用指标诊断CKD时灵敏度相对较低，且易受多种客观因素的影响，部分研究已证实慢性肾病患者血液中HE4 指标异常改变，桑国耀等[12] 研究显示CKD1期既存在 HE4 高水平的表达（58.29±25.80）pmol/L，与健康体检者（41.19±11.51）pmol/L 对比差异有统计学意义（P<0.05），提示血清HE4 在CKD早期诊断中存在一定价值(表1)。

此外，随着CKD分期的不断增加HE4呈直线上升趋势，且分期较晚3期、4期和5期CKD患者与分期较早的1期、2 期患者相比，HE4 表达水平之间对比差异有统计学意义（P< 0.05），提示HE4在病情监测中具有较强的敏感性，可有效判断肾功能损伤程度。

综上所述，HE4将有助于慢性肾脏疾病的早期辅助诊断，同时可一定程度反映患者的疾病进展。

5、在肺癌患者血清及组织中表达及意义

目前诊断肺癌的方法除影像学、病理学等手段外，各种肿瘤标志物的测定也具有重要价值。但这些标志物敏感性不高，往往在肿瘤负荷较重时才显著升高。因此，积极寻找敏感度和特异度较高的肿瘤标志物成为目前提高肺癌确诊率亟待解决的问题。

Yamashita等[13]利用免疫测定技术分别对102例经病理确诊为原发性肺腺癌、16例肺部良性疾病及58例健康志愿者血清中HE4浓度进行检测，结果表明肺癌患者血清中HE4水平明显较良性组及健康组升高，差异有统计学意义（P＜0.000,1），血清HE4诊断肺癌的曲线下面积0.825（图2），当血清HE4含量的临界值为50.3 pmmol/L时，诊断的敏感度特异度分别为74.5%和81%，肺癌患者血清HE4明显高于正常对照，HE4可作为肺癌诊断和随访的新指标。

参考文献

[1].Medeiros L R, Rosa M I D, Bozzetti M C. Accuracy of CA 125 in the diagnosis of ovarian tumors: A quantitative systematic review[J]. European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology, 2009, 142(2):99-105.

[2].卵巢癌诊疗规范(2018年版)肿瘤综合治疗电子杂志2019年第5卷第2期

[3].妇科肿瘤标志物应用专家共识DOI:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2018.1028

[4].黎阳成，朱雪莲，贺志军 . 子宫内膜癌患者 HE4，CA125 水 平变化及其临床意义 [J]. 检验医学与临床，2019，16（4）：474-477，481

[5].Zanotti L, Bignotti E, Calza S, et al. Human epididymis protein 4 as a serum marker for diagnosis of endometrial carcinoma and prediction of clinical outcome[J]. Clin Chem Lab Med, 2012, 50(12): 2189-2198.

[6].Abbink K, Zusterzeel PL, Geurts-Moespot AJ, et al. HE4 is superior to CA125 in the detection of recurrent disease in high- risk endometrial cancer patients[J]. Tumour Biol,2018, 40(2): 1010428318757103.

[7].中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．急性心力衰竭诊断和治疗指南［J］．中华心血管病杂志，2010，38( 3) : 195－208．

[8].DE BOEＲ Ｒ A，CAO Q，POSTMUS D，et al． The WAP four-disulfide core domain protein HE4: a novel biomarker for heart failure［J］．JACC Heart Fail，2013，1( 2) : 164－169．

[9].PIEK A，MEIJEＲS W C，SCHＲOTEN N F，et al．HE4 Serum Levels Are Associated with Heart Failure Severity in Patients With Chronic Heart Failure［J］．J Card Fail，2017，23( 1) : 12－19．

[10]刘琳,刁云辉,杨守忠,李京倡. 人附睾蛋白4对急性心力衰竭患者预后的预测价值. 医学与哲学2017年9月第38卷第9B期总第581期.

[11].上海市肾内科临床质量控制中心专家组.慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南(2022 年版)[J]. 中华肾 脏病杂志,2022,38(5):453-464.

[12].桑国耀,胡金伟,张朝霞 . 血清 HE4 在慢性肾脏疾病分期中的诊断价值[J]. 标记免疫分析与临床,2019,26 (1):40-43

[13].Yamashita S, Tokuishi K, Hashimoto T, et al. Prognostic signifi⁃ cance of HE4 expression in pulmonary adenocarcinoma[J]. Tumour Biol,2011,32(2):265-271.