俞卫锋教授：凝血机制监测与止血药物应用

凝血机制监测与止血药物应用

上海交通大学医学院附属仁济医院

俞卫锋教授

一   凝血机制监测

凝血机制的病理生理基础是促凝及抗凝的平衡，其影响因素包括血管壁、血小板、凝血系统、纤溶系统等。

（一）血管壁

当血管壁产生损伤，会出现血管收缩、血小板激活（粘附、聚集、释放）、凝血系统激活等一系列反应，使得血小板止血栓和纤维蛋白网形成，二者分别对应初期止血和二期止血。

（二）血小板

在vWF因子作用下，血小板迅速聚集于受损血管处，并释放出5-HT、ADP等物质，会引起血管收缩、加速凝血因子Ⅱ聚集和Ⅱa形成、使纤维蛋白网收缩。

一期止血缺陷是指血管壁和血小板的缺陷，其特征如下：

①皮肤、粘膜出血为主,内脏出血少见；

②创伤后即刻出血，持续时间较长；

③压迫止血有效，止血后不易复发；

④输血或输血制品效果差。

常用筛选试验包括：毛细血管抵抗力试验(CRP)；出血时间(BT)；血小板计数(PLT)；血块收缩试验(CRT)等。

（三）凝血系统

血液凝固是凝血因子按一定顺序激活，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，可分为凝血酶原激活物的形成、凝血酶形成、纤维蛋白形成三个阶段。凝血酶原激活物为Ⅹa、Ⅴ、Ca2+和PF3复合物，它的形成首先需要因子Ⅹ的激活。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参与因子的不同，可将凝血分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。

内源性及外源性凝血途径所涉及凝血因子示意图

人体内凝血因子包括Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅱ（凝血酶原）、Ⅲ（组织因子）、Ⅳ（钙离子）、Ⅴ（易变因子）、Ⅵ（不存在）、Ⅶ（稳定因子）、Ⅷ（抗血友病因子）、Ⅸ（Christmas因子）、Ⅹ（Stuart-Power因子）、ⅩⅠ（血浆凝血活酶前加速素）、ⅩⅡ（Hegeman因子）、ⅩⅢ（纤维蛋白稳定因子）、PK（激肽释放酶原）、HMWK（高分子量激肽原）等。目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，以及高分子量激肽酶(HMWK)、激肽释放酶原（PK）。大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子；除组织因子（TF）外，都存在于血浆；除FIV (Ca2+)外，均为蛋白质。正常情况下，所有因子都处于无活性状态。

凝血机制新概念：

和传统的凝血概念把凝血过程分成内源性和外源性两类不同，新概念的凝血认为两者凝血过程是沿着同一个过程进行的。其中，VII因子在凝血过程中起更为重要的作用。

（1）起始相

（2）扩增相

（3）传播相

二期止血缺陷是指凝血机制和抗凝机制缺陷。

其特征包括：

①深部组织和关节、肌肉或内脏出血难止为主；

②创口延迟性出血难止，持续时间较长；

③压迫止血效果欠佳；

④输血制品有效，但易复发。

常用筛选试验包括：活化部分凝血酶时间(APTT)；凝血酶原时间（PT)、纤维蛋白原含量测定（Fg）；凝血酶时间(TT）。

1.活化部分凝血酶时间(APTT)

APTT是反映内源性凝血途径中Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅠ、ⅩⅡ因子水平的实验，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。

ARTT的临床意义：

①APTT延长：Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅠ、ⅩⅡ因子中某一项或几项因子水平缺乏；血友病甲、血友病乙；凝血酶原、纤维蛋白原及Ⅴ、Ⅹ因子缺乏，但敏感性略差；如肝脏疾病、肝硬化；DIC后期继发纤溶亢进时；血中抗凝物如凝血因子抑制物或肝素水平增高。

②APTT缩短：见于血液呈高凝状态，如DIC早期、血栓前状态、血栓性疾病。

2.凝血酶原时间（PT）

PT反映外源性凝血途径中Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子水平的实验。

PT的临床意义：

①PT延长：先天凝血因子异常,如Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子中某一项或几项因子水平缺乏，可用于外源凝血因子缺陷的筛查，如后天凝血因子缺乏，如肝脏疾病、肝硬化（大多数凝血因子由肝脏合成)、维生素K缺乏(可见于阻塞性黄疸)；可用作肝脏蛋白质合成功能的检测手段；DIC后期(由于大量消耗和产生的FDP拮抗凝血酶的作用使PT延长，因此可用作DIC的检测)、口服抗凝药(可密定、华法林,PT最敏感)、肝素等。

②PT缩短：见于高凝状态如DIC早期，心梗、脑血栓形成，深静脉血栓形成，口服避孕药，但并不常见。

3.凝血酶时间（TT）

TT反应共同途径是否存在抗凝或纤溶亢进，参考范围为16-18秒，以超过正常对照3秒以上有病理意义。

TT的临床意义：

①TT延长：血浆纤维蛋白原水平低下，如低(无)纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症等；循环中有抗凝血酶活性增高，如FDP存在、高肝素血症、抗凝血酶Ⅲ活性增高等；肝硬化、肝肿瘤、DIC、异常抗凝物质增多。

②TT缩短：较罕见，异常纤维蛋白血症、巨球蛋白血症可缩短，无特别临床意义。

③链激酶和尿激酶作溶栓治疗时，可用TT作为监护指标，以控制在正常值的2-5倍为宜。

4.血浆纤维蛋白原测定（Fg）

Fg参考值:2-4 g/L。Fg减少可见于：先天性纤维蛋白原缺乏症,原发性Fg减少、原发纤溶；DIC晚期(消耗过多)；严重肝病。Fg增高可见于：高凝状态如血栓性疾病、急性炎症、手术创伤、恶性肿瘤等；生理性增高可见于部分正常老人和妊娠晚期。

（四）纤溶过程  

纤溶系统的主要成分纤溶酶原（PLG)、纤溶酶（PL)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA，为人体主要的纤溶酶原激活剂)、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA，也称尿激酶（UK)）、纤溶抑制物（PAI)。

纤维蛋白溶解的基本过程分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解两个阶段。

纤溶酶的作用：

①降解纤维蛋白原和纤维蛋白；

②水解各种凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、ⅩⅠ、ⅩⅡ)；

③分解血浆蛋白和补体；

④裂解多种肽链:纤溶酶原、纤溶酶原激活物；

⑤降解GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa；

⑥激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等各种基质蛋白质。

纤溶活性亢进特征：

①皮肤大片状瘀斑或伴有内脏出血；

②创口以渗血为特征，难于止血，尤其损伤部位；

③血凝块易溶解，对抗纤溶药有效；

④多为获得性(由组织创伤或手术、挤压造成的)。常用筛选试验有:优球蛋白溶解时间(ELT)；纤维蛋白(原)降解产物测定(FDPs)；D-二聚体测定(DD)。

1.纤维蛋白降解产物（FDP)

参考范围是<5 mg/L。FDP增高是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发性和继发性纤溶亢进。FDP可作为血栓形成的观察指标。

2. D-二聚体

D-二聚体>300 μg/L，视为病理状态，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。一般D-二聚体>500 μg/L时，就可以确定有血栓形成。其水平升高多见于深静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血，而陈旧性血栓不增高。另外，妊娠时D-二聚体也有升高，但很高的D-二聚体水平则预示有并发症，如先兆子痫。同时，D-二聚体可作为溶栓治疗的监测。

3.反应凝血过程的指标

①Sonoclot曲线（凝血回缩阶段，反应血小板功能）

②TEG（血栓描记图）

二止血药物应用

根据作用位点，止血药物可分为以下几类：

常用止血药分类：

①作用于血管壁的止血药物如垂体后叶素；

②作用于血小板的止血药物，如止血敏、新凝灵；

③作用于凝血过程的止血药物，如凝血酶、凝血酶原复合物、血凝酶；

④抗纤维蛋白溶解的止血药物，如6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶；

⑤其他止血用药:局部用药(明胶海绵等)；

⑥中成药。

01作用于血管的药物

酚磺乙胺(止血敏)：增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，减少血液渗出；增加血液中血小板的数量；促进血小板释放凝血活性物质。预防和治疗外科手术出血、血小板减少性紫癜引起的出血。给药方式包括肌注、静注、静滴。

垂体后叶素：由猪、牛、羊等动物的脑垂体中提取，含催产素和抗利尿素。其作用机理包括催产素使子宫平滑肌收缩，可应用于产后出血；抗利尿素(加压素)直接收缩血管平滑肌，可减少肺静脉、门静脉的血流量。适应症包括：产后大出血、肺血管破裂出血、肝硬化食道/胃底静脉曲张破裂出血等，如出现心悸、胸闷、腹痛症状、过敏性休克，应立即停药。因其可收缩血管，可使血压升高，禁用于高血压病、冠心病、心衰、肺心病者肌注、静注、静滴。

02作用于血小板的药物

酚磺乙胺(止血敏)：除了降低毛细血管通透性，减少血液渗出外;还能增加血液中血小板的数量，促进血小板释放凝血活性物质。预防和治疗外科手术出血、血小板减少性紫癜引起的出血。

血小板悬液

糖皮质激素：用于免疫性血小板减少症

补充血小板的指征：

当重度和极重度血小板减少（PLT<10×109/L)的患者，应及时补充机采血小板。肝胆疾病术前因血小板破坏增加导致的血小板减少，不能预防性输注血小板。因输血小板后的峰值决定其效果，缓慢输入的效果较差，所以输血小板时应快速输注，并一次性足量应用。当血小板计数>50×109/L时，如果仍有明显的出血则可能存在纤溶亢进而抑制了血小板的功能，首先考虑抗纤溶治疗。

03作用于凝血过程的药物

血凝酶如巴曲亭

新鲜冰冻血浆（FFP)

FFP的输注指征为血浆中凝血因子不足，包括华法林抗凝治疗的紧急拮抗；在没有单一的凝血因子成分可提供的情况下用于纠正已知的凝血因子缺乏；纠正伴有APTT和PT延长时(>1.5倍的对照值)创面广泛渗血；急性大出血并输入大量库存全血或红细胞后（出血量或输血量≥患者自身血容量）。输注FFP的要求是必须给予足够的剂量，通常为10～15 mL/kg，以达到凝血因子至少为血浆浓度正常值的30%。FFP不应单纯用于补充血容量或提高白蛋白。

重组活化凝血因子VI(rFⅦa)

rFⅦa是止血的天然始动因子，主要通过与组织因子结合经外源性凝血途径发挥止血作用，它能在活化的血小板表面促进凝血酶产生，用于难控性难治性出血。rFⅦa能在肝胆疾病凝血酶产生不足的情况下发挥止血作用。rFⅦa有效发挥止血作用的条件是

（1）有足够的纤维蛋白原;

（2）有一定数量的血小板且血小板功能正常;

（3）体温正常;

（4）无酸中毒存在。推荐初始用量为90 μg/kg，2～3 h后可重复给予。应用rFⅦa需要注意静脉血栓形成的风险。

04作用于纤溶过程的药物（如氨基已酸、 氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶）

抑肽酶

由牛肺、腮腺或胰腺提取，其作用机理为多肽酶炎抗纤溶酶制剂，拮抗纤溶酶，保护血小板功能等。适应症包括用于创伤或手术后局部及全身纤溶亢进性出血，DIC引起的继发性纤溶亢进，尿路手术后出血及减少心脏外科手术后渗血等。但个别病例出现急性过敏反应，休克甚至死亡。

05其他止血药物

包括吸收性明胶海绵、氧化纤维素、醛基纤维素、纤维蛋白胶、云南白药等。

专家简介

俞卫锋  教授

主任医师，教授，博士研究生导师

中华医学会麻醉学分会主任委员

上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科主任

上海交通大学医学院麻醉与危重病医学系主任 教育部 麻醉医学重点实验室主任 上海围术期器官支持与功能保护工程技术研究中心主任 中国医师协会麻醉学医师分会第四届委员会会长            

上海市医学会麻醉专科委员会第九届委员会主任委员

主持9项并指导科室国家自然科学基金79项，获国家自然科学基金生命科学部重点课题和科技部重大研发计划各一项。主编专著11部。共发表论文300余篇，SCI收录140篇，总IF>800分。有多篇发表在JCI、Anesthesiology、Advanced Science、BJA、Pain、Stroke、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Communications 、ACS-NANO等著名杂志上。获国家和军队科技进步二等奖各一项，教育部科技进步奖一等奖一项。另获上海市“医德楷模”、入选国际华人麻醉名人堂、世界杰出华人医师霍英东奖、 “上海市优秀学科带头人”、“上海市科技精英提名”等各种奖励。

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱  何思梦