γ振荡与围手术期神经认知障碍的研究进展

王子轩王海云

天津医科大学三中心临床学院，南开大学附属第三中心医院，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆疾病研究所，天津 300170

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(06:648-652.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20221121‑00825

 基金项目 

国家自然科学基金面上项目（82071220）；天津市自然科学基金面上项目（20JCYBJC01290）；天津市卫生健康委员会科技基金面上项目(MS20013)；天津市医学重点学科（专科）建设项目资助（TJYXZDXK‑072C）

REVIEW ARTICLES

【综述】

神经振荡是大脑神经元电活动产生的节律性波动，并在促进脑内信息处理过程中起着至关重要的作用。通过脑电图、脑磁图等非侵入性方法及局部场电位等侵入性方法发现了不同类型的神经振荡，还将不同的行为认知过程与神经振荡联系起来。例如，海马区的θ振荡（4~8 Hz）与情景记忆有关，枕顶区的α振荡（8~12 Hz）与感觉处理和注意力有关，皮质的β振荡（15~30 Hz）与工作记忆和感性决策有关，海马和杏仁核的γ振荡（30~90 Hz）与感觉处理、认知、记忆和注意力有关。正常γ振荡有助于大脑整合信息，调节多种认知功能，而异常γ振荡则与轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经精神疾病有关。围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）作为一种常见的围手术期并发症，根据发病时间不同可以分为术前诊断的认知功能下降、急性术后谵妄、术后神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍，这可导致不良预后，住院时间延长，生活质量下降，社会依赖性降低，甚至死亡。手术/麻醉会通过神经炎症、睡眠障碍、β‑淀粉样蛋白（amyloid‑β, Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化等病理改变破坏脑内的正常γ振荡，从而导致PND。本文就γ振荡的产生机制、麻醉/手术对其影响、与PND的关系以及γ夹带的临床应用进行综述。

1 γ振荡的产生机制

γ振荡作为一种高频脑电波，广泛存在于嗅球、海马、丘脑以及大脑皮质等各个脑区。这些脑区的共同特征是具有抑制性中间神经元并通过γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）A型受体（GABAA受体）起作用。在体外实验中，海马切片的γ振荡可通过强直刺激、代谢型谷氨酸受体、胆碱能毒蕈碱受体和钾离子诱发，但是代谢型谷氨酸受体拮抗剂和胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂对γ振荡的功率和频率没有任何影响，GABAA受体拮抗剂可以完全消除电刺激和化学刺激诱发的γ振荡。说明GABA能抑制性中间神经元在γ振荡的产生中发挥了关键作用。

目前公认的γ振荡产生的两种神经机制：① 中间神经元‑中间神经元网络，其特征是GABAA受体介导的尖峰放电中间神经元的快速相互抑制，以达到抑制信号同步化，产生γ振荡；且中间神经元间缝隙连接电突触也可促进同步化。② 锥体细胞‑中间神经元网络，外界刺激引起锥体细胞兴奋，激活α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异唑（α‑amino‑3‑hydroxy‑5‑methyl‑4‑isox‑azolepropionic acid, AMPA）受体，释放兴奋性神经递质作用于GABAA能中间神经元，通过快速、高幅GABAA突触以及神经元间缝隙连接产生γ振荡，此振荡还可反向调节锥体细胞，形成γ振荡循环。这两种网络可以单独产生γ振荡，也可协同产生，但都依赖GABAA能神经元。微清蛋白阳性（parvalbumin positive, PV＋）中间神经元是产生γ振荡的起点，通过化学突触和电突触彼此广泛连接，对γ振荡产生起决定性作用。在γ振荡异常疾病中，可以观察到PV＋中间神经元功能改变，因此针对PV＋中间神经元的治疗可能会使异常γ振荡恢复以缓解症状。Antonoudiou等通过光遗传学方法研究，结果显示：光抑制生长抑素阳性（somatostatin positive, SST＋）中间神经元可破坏海马环路的γ振荡，光激活SST＋中间神经元对维持海马CA3区胆碱能诱导γ振荡至关重要，且激活SST＋中间神经元可降低γ振荡功率，增加γ振荡频率。

2 学习记忆中γ振荡的作用     

γ振荡受GABAA受体、谷氨酸能AMPA受体、NMDA受体和电压门控钠通道的调节，这也是麻醉性镇静药作用靶点。有研究显示，丙泊酚引起γ振荡功率增加，虽然丙泊酚可以作用于AMPA受体、NMDA受体和胆碱能受体，但其主要作用是激活GABAA受体，引起氯离子内流，神经元超极化，增加神经元抑制性突触后电流振幅并延长其衰减时间。吸入麻醉药氟醚、异氟醚和地氟醚在0.80~1.25 MAC增强大鼠闪光视觉诱发电位γ振荡功率，而在1.8~2.4 MAC时降低该振荡功率，低浓度吸入麻醉药增强GABAA受体亲和力，延长突触后超极化电流，进而增加γ振荡功率；高浓度吸入麻醉药则因减少谷氨酸释放抑制神经网络。氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂。Hong等研究表明，氯胺酮可以增加γ振荡功率。但氯胺酮对低频振荡作用相反，其原因为NMDA受体拮抗后造成GABA能中间神经元抑制解除，进而引发谷氨酸能神经元过度兴奋，即导致兴奋/抑制失衡。α2受体激动剂右美托咪定对丘脑和皮质γ振荡产生剂量依赖性降低，可能是由于右美托咪定作用于内源性睡眠通路引起丘脑‑皮质神经网络超极化以及减少cAMP浓度抑制电压门控钠通道。

3 γ振荡在PND发生机制中的研究

近年来，PND的发生、发展机制（如神经炎症、睡眠障碍、Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化）一直都是研究热点。γ振荡与注意力、感觉处理和记忆等大脑功能相关，因此也成为了研究热点。老年MCI和AD患者通过光栅诱发γ振荡功率降低，表明γ振荡有潜力作为MCI或AD的筛查工具。随着对PND的深入研究，越来越多人认为PND与异常的γ振荡之间存在相关性。

3.1神经炎症

围手术期组织损伤必然引发炎症反应，手术/麻醉产生IL‑1β、IL‑6、TNF‑α和高迁移率族蛋白B1等细胞因子和单核细胞来源巨噬细胞破坏血脑屏障进入脑内，激活小胶质细胞形成脑内炎症网络，直接损伤神经元，破坏突触可塑性，最终导致PND。

目前PND的神经炎症机制与γ振荡之间关系尚不清楚。许多神经退行性或神经精神疾病表现出PV＋和SST＋中间神经元功能失调。Ji等在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的大鼠神经炎症模型中发现，LPS大鼠内侧前额叶神经元PV表达和γ振荡功率显著降低，但是SST＋表达无明显变化，这说明神经炎症可能选择性损伤PV＋而不是SST＋中间神经元。提示PV＋中间神经元较SST＋中间神经元需要更多能量，因此应激时更易被损害。该研究还发现，LPS诱导神经炎症不影响大鼠静息时γ振荡，但是损害LPS大鼠在新物体识别实验中的γ振荡。还有研究发现，LPS大鼠注射高选择性多巴胺受体D4激动剂可以逆转γ振荡异常，改善认知功能。因此，治疗异常γ振荡可以改善围手术期神经炎症及其引发的PND。

3.2睡眠障碍

围手术期睡眠障碍主要表现为睡眠时长减少和睡眠时相紊乱，通过诱发神经炎症、胶质细胞过度激活、脑源性神经营养因子减少和活性氧增加导致PND，PND影响睡眠质量，形成恶性循环，不利于患者术后恢复。Tabassum等发现，睡眠剥夺72 h降低小鼠前额叶γ振荡功率，其原因为睡眠剥夺破坏前额叶神经元树突形态结构。

褪黑素是由松果体合成的神经调节激素，具有调节昼夜节律等作用。手术/麻醉干扰褪黑素的分泌，增加睡眠障碍和PND的风险。在给予褪黑素受体激动剂雷美替胺的大鼠可以观察到非快速眼动睡眠期初级运动皮质高频γ振荡增强，延长睡眠时间，这可能与褪黑素受体1介导多巴胺能系统抑制和GABA能神经元激活有关。Yao等研究发现，40 Hz的光闪烁诱发γ振荡可以显著增加AD小鼠视交叉上核神经元自发性抑制性突触后电流频率，调整昼夜节律，恢复时钟蛋白正常表达。说明调节脑节律可以改善睡眠障碍，这为预防和治疗睡眠障碍引发的PND提供新思路。

3.3Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化

Aβ是β‑淀粉样前体蛋白在体内正常代谢产物，根据早期的“淀粉样级联假说”，随着浓度升高，Aβ具有神经毒性，表现为神经元死亡和痴呆发生。患者在接受手术/麻醉后Aβ含量均会增加，并在术后1 d达到峰值。目前，越来越多证据支持“Aβ寡聚体假说”，真正具有神经毒性的是Aβ寡聚体而非Aβ斑块。Aβ寡聚体可增加GABA初始释放概率，降低锥体细胞突触权重，从而导致SST＋、PV＋中间神经元和锥体细胞尖峰相位不同步以及γ振荡功率降低。后续研究采用光遗传学技术激活PV＋和SST＋中间神经元，恢复了海马区的γ振荡和突触可塑性，这为以后的AD治疗提供了潜在的靶点。

Tau蛋白磷酸化是神经元用来维持其活动和微管网络的正常机制，Tau蛋白过度磷酸化的神经纤维缠结是AD的主要病理特征。过度磷酸化的Tau蛋白通过介导Aβ细胞毒性、诱导突触线粒体衰竭、损伤突触传递，导致患者认知功能下降，学习记忆能力减退。Richetin等研究发现，在AD患者中，Tau蛋白1N3R亚型在齿状回门部星形胶质细胞内过表达会不同程度地改变其线粒体运动、分布和功能，破坏神经形成，使PV＋中间神经元表达减少，抑制性突触密度降低，γ振荡活性降低，最终导致空间记忆受损，以上病变可通过恢复PV＋中间神经元的活性使其改善。

3.4γ夹带的临床应用

γ夹带指通过外界γ振荡频率范围内的刺激来诱发脑内γ振荡。常用γ夹带包括通过感觉刺激夹带、经颅电刺激夹带和侵入性电刺激夹带。在AD小鼠模型中，使用40 Hz非侵入性光闪烁诱导γ振荡可以降低AD小鼠Aβ沉积斑块和Tau蛋白磷酸化，同时还能激活小胶质细胞免疫清除活性；除了视觉刺激，使用听觉刺激或视听结合诱导产生γ振荡也可产生同样效果。对AD患者进行每天1 h、为期6个月的40 Hz视觉和听觉刺激可以改善患者睡眠质量，并且该方法安全性和患者依从性都得到了证实。大多数使用感觉刺激夹带的研究发现，夹带效应仅限于特定大脑区域，且涉及感觉信号转导途径以及存在感觉刺激相关不适，因此经颅交流电刺激夹带逐渐替代感觉刺激夹带。Dhaynaut等的病例报告显示，4例AD患者接受每日1 h、为期4周40 Hz经颅交流电刺激，可观察到脑电图上γ振荡功率增加，其中3例患者正电子发射型计算机断层显像显示p‑Tau蛋白负荷降低2%以上。以上研究证明，γ夹带在临床治疗AD中的作用为治疗PND提供了一种潜在的工具。

4 小结

近年来，大量研究表明，γ振荡在注意力、工作记忆等高级认知中扮演重要角色。人们逐渐了解γ振荡与脑功能之间的关系，以及神经精神疾病患者中静息态和任务态异常γ振荡。目前研究大多关注特定脑区γ振荡，大脑是有机整体及全脑神经网络整合的基础，未来可以着重研究不同脑区之间γ振荡耦合及相互影响。

手术/麻醉引起神经炎症、睡眠障碍和神经毒性物质蓄积均会破坏脑内正常γ振荡，最终诱发PND。越来越多动物实验为阐明异常γ振荡对PND发生、发展的潜在机制提供证据，并证实γ夹带在治疗神经退行性疾病中的安全性和有效性。然而，当前面对的重点、难点仍然是如何将现有研究转化为临床诊疗工具以及如何对高危PND风险患者量化γ振荡并提供个体化预防措施和治疗方案。γ振荡与PND发生关系密切，为今后PND术前预测、术中干预及术后诊断治疗提供新的方法和途径。