李东良教授：药物性胆管损伤：进展与挑战

药物性胆管损伤是药物性肝损伤（DILI）的一种特殊类型，主要以胆管消失及继发性硬化性胆管炎为主要表现，目前关于其发病机制及诊治要点仍在探索。

在福建举办的“2023第七届药物性肝损伤国际论坛”中，勤联保障部队九〇〇医院李东良教授作“药物性胆管损伤：进展与挑战”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、药物性胆管损伤的定义

药物性胆管损伤（Drug-Induced Bile Duct Injury，DIBDI）是DILI的一种特殊类型。其特点是暴露药物后，胆管上皮细胞严重受损，常伴有胆管树结构的破坏，出现以胆汁淤积为主的临床表现。药物性胆管损伤可以发生在胆管树的任何结构，包括毛细胆管、Hering管、小叶间胆管、肝段胆管、肝叶胆管、左右肝管、肝总管及胆总管。

二、药物性胆管损伤模式及其临床特点

三、典型病例举例

患者，女性，49岁，福建人，教师。

主诉：中上腹痛14天，加重伴眼黄、尿黄、皮肤黄6天。

肝功能示：TBIL/DBIL 125.29/79.4 μmol/L，ALT/AST 410/261 U/L，ALP/GGT 517/414 U/L；自身抗体、病毒性肝炎全套均为阴性。全腹CT：胆囊结石，阑尾显示欠佳，回盲部周围数枚小淋巴结，盆腔内少许积液；MRCP：慢性胆囊炎胆囊泥沙样结石。入院阳性体征：皮肤巩膜重度黄染，中上腹轻压痛。

用药史：曾使用塞来昔布解热镇痛。肝穿刺提示急性肝损伤，胆汁淤积伴有胆管消失。

诊断：DILI，混合型，急性，RUCAM评分 7分（很可能），严重程度3级。予糖皮质激素、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸抗炎改善胆汁淤积治疗后好转。

复习文献：有研究纳入了18例塞来西布相关肝损伤患者，中位年龄为54岁，女性占88%，潜伏期平均13天，83%为急性起病，40%有免疫特异质表现；肝活检15例，其中肝细胞型5例，胆汁淤积型6例，混合型5例。结局：2例肝移植，4例进展为慢性药物性肝损害，12例痊愈。已知的能引起胆管消失的药物主要包括：抗感染药物（特别是阿莫西林卡拉维酸钾）、精神及抗癫痫药物、解热镇痛及抗炎药、心血管用药、免疫及分子靶向药、性激素类、降糖药等。

四、药物性胆管损伤发病机制

药物性胆管损伤的发病机制主要为：  

（1）直接损伤：某些药物可以引起亲电子基、自由基等产生障碍，直接引起胆管细胞坏死、凋亡；

（2）免疫损伤：药物作为一种半抗原，形成免疫复合物，引起T细胞活化、增殖，诱导胆管细胞坏死、凋亡；

（3）胆汁酸盐分泌失衡：引起MDR3、AE2等表达异常，引起胆管细胞凋亡和死亡。

SSC损伤的机制主要为：  

（1）胆管上皮细胞的缺血、缺氧损伤；

（2）平滑肌损伤；

（3）免疫损伤。

五、药物性胆管损伤诊治要点

诊断：

（1）主要依赖于肝脏穿刺活检；

（2）结合用药史，排除其他引起胆汁淤积和胆管损伤疾病；

（3）需结合RUCAM因果关系评估诊断。

鉴别诊断：VBDS应与PBC鉴别；SSC应与PSC鉴别。

治疗与管理：

（1）早期诊断、及时停止可疑药物，并避免再次使用；

（2）熊去氧胆酸；

（3）免疫抑制剂：糖皮质激素，也有报道采用霉酚酸酯治疗SSC；

（4）内镜治疗；

（5）肝移植治疗：晚期VBDS和SSC患者肝移植治疗；

（6）人工肝为主的血液净化治疗；

（7）对症治疗：止痒、补充脂溶性维生素，补钙等。

六、未来的挑战与对策

（1）新型抗肿瘤药物快速上市，要加强对新药知识的学习，充分认识药物的安全性；

（2）临床对药物性胆管损伤发病机制认识不足，要加强对药物性胆管损伤基础和临床研究，以提高认识；

（3）临床鉴别诊断较难，要加强临床思维训练，提高鉴别诊断能力；

（4）特异性诊断方法欠缺，要开发特异性强、敏感性高的诊断试剂；

（5）有效治疗药物和手段不足，要探索有效的治疗方法和治疗药物。

参考文献

[1] Mukthinuthalapati PK, Fontana RJ, Vuppalanchi R, Chalasani N, Ghabril M. Celecoxib-induced Liver Injury: Analysis of Published Case Reports and Cases Reported to the Food and Drug Administration. J Clin Gastroenterol. 2018 Feb;52(2):114-122.

[2] Bessone F, Hernández N, Tanno M, Roma MG. Drug-Induced Vanishing Bile Duct Syndrome: From Pathogenesis to Diagnosis and Therapeutics. Semin Liver Dis. 2021 Aug;41(3):331-348.

专家简介

李东良教授

博士，主任医师，教授，博士生导师

现任：联勤保障部队第九〇〇医院（原福州总医院）肝胆内科主任，内科教研室主任，内科基地主任

厦门大学，福建医科大学、福建中医药大学兼职教授

福建省感染学分会副主任委员, 发热学组组长

福建省中西医结合肝病学分会副主任委员, 门脉高压学组组长

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

中华医学会公共卫生学分会临床与预防学组委员

《中华传染病杂志》 》《中华细胞与干细胞杂志》 《肝脏》《中西医结合肝病杂志》》《现代药物与临床》编委

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